Immagine: Xiang Lei Yang e Zongyng Mo.
Circa 1 persona su 2.500 ha una malattia degenerativa chiamata Charcot-Marie-Tooth (CMT). La malattia viene tipicamente diagnosticata nei bambini che possono perdere la loro capacità di camminare e usare le mani e le capacità motorie fini. Non esiste ancora una cura per questa condizione.
Gli scienziati dello Scripps Research Institute (TSRI) hanno ora mostrato un percorso per lo sviluppo di trattamenti per il sottotipo della malattia CMT2D. Come riportano nella rivista Nature Communications, si potrebbe invertire la malattia usando una piccola molecola per ripristinare la normale funzione proteica nel sistema nervoso.
“Questo studio fornisce una guida per lo sviluppo di nuove terapie”, afferma Xiang-Lei Yang, Professore TSRI e autore senior dello studio.
( Vedi anche:Nuova possibile strategia per la malattia di Charcot-Marie-Tooth e altri disturbi).
Il lavoro idi ricerca rivela un nuovo ruolo della proteina mutante.
CMT2D è causata da mutazioni in una proteina chiamata GlyRS che è espressa dalle cellule in tutto il corpo. Tuttavia, la malattia danneggia solo il sistema nervoso periferico – i nervi delle mani e dei piedi e questo resta un mistero.
Gli studi dimostrano che GlyRS colpisce principalmente un processo chiamato sintesi proteica in cui le informazioni genetiche sono tradotte in proteine. Ancora una volta, questo processo avviene in tutte le cellule, quindi perché le mani ei piedi dovrebbero essere maggiormente colpiti?
“La nostra ricerca quotidiana è come un lavoro da detective”, afferma Zhongying Mo, senior research associate presso TSRI e primo autore dello studio.
Il nuovo studio offre la risposta: GlyRS ha un ruolo al di fuori della sintesi proteica.
I ricercatori hanno scoperto che le mutazioni in GlyRS innescano interazioni insolite tra GlyRS e una proteina chiamata HDAC6. Normalmente, l’HDAC6 regola un processo chiamato acetilazione che prepara una proteina chiamata α-tubulina a svolgere il suo ruolo nella formazione dei microtubuli. Yang confronta i microtubuli ad un’autostrada. Grazie alla α-tubulina, le proteine di segnalazione e altre importanti molecole possono comprimersi, inviando segnali dalle punte dei piedi al cervello.
Ma nella malattia di Charcot-Marie-Tooth, le interazioni proteiche aberranti con HDAC6 impediscono la corretta acetilazione della a-tubulina, trasformando quella autostrada in una strada sterrata. I segnali del sistema nervoso non possono funzionare con questi intoppi e più il nervo è lungo, più la strada è accidentata. Poiché i nostri nervi più lunghi raggiungono i nostri piedi e le nostre mani, questo risultato spiega perché la malattia di Charcot-Marie-Tooth è più grave nel sistema nervoso periferico, anche se le proteine mutanti sono ovunque nel corpo.
Ulteriori esperimenti su un modello murino di CMT2D hanno dimostrato che i ricercatori potrebbero riportare una corretta funzione nervosa iniettando i topi con una piccola molecola che impedisce a HDAC6 di interferire nell’acetilazione dell’α-tubulina. Sebbene questa particolare piccola molecola non sia sicura per gli umani, Yang e Mo ritengono che una molecola simile potrà funzionare come una futura terapia per la malattia.
Il target della causa principale della malattia di Charcot-Marie-Tooth
Yang e Mo sono entusiasti di trovare questo potenziale obiettivo di trattamento, ma il loro obiettivo finale è quello di trattare la causa principale di tutti i tipi di CMT e per questo, hanno bisogno di ulteriore ricerca.
Da paziente a paziente, diverse mutazioni possono causare sintomi lievi o molto gravi. Alcuni tipi di CMT sono diagnosticati nella prima infanzia, mentre altri non compaiono fino all’adolescenza. “Questa variabilità è sorprendente“, dice Yang.
Ora che i ricercatori conoscono questa interazione GlyRS con HDAC6, vorrebbero indagare su dove altre proteine mutanti nella CMT stanno causando problemi. Yang spera che gli studi futuri possano risolvere questi misteri e persino mostrare un modo per colpire GlyRS mutante stesso.
“La nostra comprensione della malattia è in costante aumento”, afferma Yang.
. La malattia viene tipicamente diagnosticata nei bambini che possono perdere la loro capacità di camminare e usare le mani e le capacità motorie fini.){kind=link}