Un sorprendente trasgressore sta emergendo nella progressione del Parkinson, Alzheimer, Huntington e altre malattie neurodegenerative: il calcio.
Il calcio controlla la produzione di carburante nei mitocondri, le centrali elettriche della cellula, ma troppo calcio può portare al danno cellulare e persino alla morte cellulare. Questi eventi possono confluire in malattie neurodegenerative e causare lesioni al cervello e al cuore durante gli ictus e gli attacchi di cuore.
Ora, i ricercatori della Jefferson (Università di Philadelphia + Thomas Jefferson University) hanno identificato un blocco molecolare e una chiave che controllano l’ ingresso del calcio nei mitocondri e mostrano come la chiave competa con un potente composto che blocca il calcio.
La scoperta rivela un nuovo obiettivo per lo sviluppo di nuovi farmaci.
“Il nostro studio arriva direttamente al potenziale target farmacologico per l’assorbimento del calcio mitocondriale “, ha detto l’autore senior Gyorgy Hajnoczky, Direttore del Centro MitoCare e Professore nel dipartimento di Patologia, Anatomia e Biologia cellulare al Sidney Kimmel Medical College di Jefferson.
Il lavoro, un’altra collaborazione di successo con il Centro MitoCare, è stato pubblicato il 25 ottobre sulla rivista Molecular Cell, dalla prima autrice Melanie Paillard, postdoctoral fellow nel laboratorio di Hajnoczky e Gyorgy Csordas e daa Suresh K Joseph, entrambi Professori al Centro MitoCare.
Per controllare l’entrata del calcio, i mitocondri hanno porte specializzate chiamate complessi unipari di calcio mitocondriale che hanno molte parti tra cui il poro attraverso il quale il calcio entra, chiamato MCU e una sorta di proteina gatekeeper che rileva quando il calcio è alla porta, chiamata MICU1. Quando i livelli di calcio sono bassi, MICU1 mantiene le porte chiuse. Ma quando arriva un’ondata di calcio, come per ogni battito cardiaco, MICU1 apre la porta dei mitocondri. Il Dott. Hajnoczky e i suoi colleghi volevano capire come il gatekeeper MICU1 mantenga chiuso il poro MCU.
Poiché il sovraccarico di calcio nei mitocondri è implicato in più malattie, come ictus e attacchi cardiaci e MCU controlla l’ingresso di calcio, i ricercatori sono alla ricerca di composti che bloccano l’apertura di MCU. I composti più efficaci utilizzati nei laboratori sono il rosso rutenio e il rutenio 360. I farmaci si bloccano su una sezione del poro MCU per impedire l’ingresso di calcio.
Con sorpresa, il team del Dr. Hajnoczky ha scoperto che il poro MCU ha un catenaccio che può bloccare / aprire la porta quando una piccola parte del gatekeeper MICU1 interagisce con essa come una chiave. Il Rutenio rosso / 360 funziona come una chiave alternativa per lo stesso catenaccio per bloccare la porta, quindi in competizione con il gatekeeper MICU1.
Il rutenio rosso / 360 è stato in grado di bloccare il calcio in modo molto più efficace nelle cellule del fegato che mancavano della proteina gatekeeper MICU1, rispetto alle cellule in cui era presente MICU1.
Il tessuto cardiaco umano contiene molto meno MICU1 rispetto ad altri tessuti, suggerendo che composti come il rutenio rosso / 360 potrebbero essere più selettivi nel bloccare il calcio. “Abbiamo scoperto che la dose-risposta per i farmaci dipende totalmente dalla presenza di MICU1“, ha affermato il Dr. Hajnoczky. I ricercatori hanno poi confermato i risultati in altri due tipi di cellule. La scoperta suggeriva che MICU1 si collegasse alla stessa posizione su MCU dei farmaci.
Poiché i composti di rutenio si attaccano a un’area di MCU nota come DIME, i ricercatori hanno cercato un’area simile di attacco su MICU1. Hanno trovato una sezione di MICU1 che si adatta a MCU come una chiave al suo lucchetto. La mutazione di questa area di MICU1, che i ricercatori hanno chiamato DIME Interacting Domain o DID, ha ridotto la sua capacità di connettersi con MCU e ha impedito a MICU1 di regolare l’ingresso di calcio nei mitocondri. Le cellule con MICU1 mutante non erano in grado di gestire i livelli di calcio nei mitocondri che hanno portato allo stress ossidativo e al danno cellulare.
I risultati dello studio indicano che MICU1 si attacca direttamente a MCU e i mitocondri hanno bisogno della regione DID di MICU1 per controllare i livelli di calcio e quindi la sopravvivenza cellulare.
I risultati del team aprono una possibile nuova strada per le terapie che controllano i livelli di calcio mitocondriale.
“Mirare all’interazione di MICU1 con MCU è molto importante per gli sforzi di progettazione di farmaci”, ha affermato il Dr. Hajnoczky. “Per le malattie in cui i mitocondri funzionano male e causano la morte cellulare, un farmaco che blocca l’ingresso di calcio potrebbe migliorare i risultati del paziente”.
Fonte: Sciencedirect
