La dilatazione progressiva della radice aortica è considerata una delle manifestazioni più gravi della sindrome di Marfan. La recente dimostrazione sperimentale che la molecola chiave del danno tissutale aortico è il TGFβ1 (Transforming Growth Factor Beta 1, fattore di crescita trasformante beta 1) introduce il trattamento che si basa sull uso del capostipite dei sartani, il quale, attraverso il blocco del recettore 1 dell angiotensina II, agisce direttamente ed indirettamente riducendo l’eccesso di effetti derivanti dall azione di TGFβ1.Nella sindrome di Marfan si pensa che i cambiamenti patologici nella radice aortica siano correlati alla segnalazione del recettore 1 dell’angiotensina II (ART1). La farmacoterapia viene utilizzata per attenuare la progressione di questo allargamento aortico. Il losartan antiipertensivo è uno dei due farmaci raccomandati dalle linee guida attuali, per il trattamento della malattia. Un nuovo rapporto dell’American Journal of Pathology conferma l’efficacia di losartan, ma ha trovato che il meccanismo d’azione sottostante è diverso da quello che si pensava in precedenza, aprendo nuove possibilità di miglioramento della gestione della sindrome di Marfan.
( Vedi anche:Nuovo promettente trattamento per la sindrome di Marfan).
Il Losartan, un comune farmaco per abbassare la pressione del sangue, viene regolarmente utilizzato per la profilassi dei pazienti affetti dalla sindrome di Marfan per aiutare a prevenire o ritardare la malattia aortica. “Il nostro team ha identificato una possibile nuova direzione per la gestione dei pazienti Marfan: contrariamente alla maggior parte dei preconcetti, la riduzione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca non attenua l’allargamento della radice aortica nei topi Marfan, mentre l’attivazione della funzione endoteliale e il rilascio protettivo dell’ossido nitrico endoteliale sembra essere la chiave per le attività di rimodellamento della radice -aortica. Questo risultato è stato del tutto inaspettato “, spiega Pascal-Nicolas Bernatchez del Department of Anesthesiology, Pharmacology and Therapeutics, University of British Columbia, Vancouver. ” Dal punto di vista dei risultati dei pazienti, i nostri dati supportano il concetto che concentrarsi sulla riduzione della pressione arteriosa e l’emodinamica cardiaca nella sindrome di Marfan potrebbe essere di basso valore terapeutico, mentre potrebbe essere preferibile concentrarsi sul miglioramento della funzione endoteliale”.
Losartan è raccomandato per i pazienti con Marfan grazie alle sue esclusive proprietà anti-rimodellanti che mancano ad altri antipertensivi, come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEi). (Il rimodellamento vascolare si riferisce ai cambiamenti nella struttura dei vasi sanguigni, come l’aumento dello spessore della parete o del diametro del lume).
In collaborazione con i ricercatori del British Columbia Children’s Hospital Research Institute, il team ha utilizzato topi geneticamente modificati che mostrano molte delle caratteristiche della sindrome di Marfan e li ha allevati con topi ipotensivi e bradicardici con espressione ATR1 ridotta. Con sorpresa dei ricercatori, la progenie ha sviluppato una patologia aortica radicale in modo aggressivo e ha continuato a rispondere pienamente al losartan, indicando un possibile effetto “off target” che si traduce in un aumento del rilascio di ossido nitrico anti-rimodellamento.
“Questo potrebbe spiegare perché losartan è considerato un farmaco miracoloso dal momento che ha la capacità unica di attivare la funzione protettiva dell’endotelio nei contesti della malattia. Pertanto, potremmo aver documentato un nuovo modo di attivare la funzione endoteliale in un modo terapeuticamente significativo e caratterizzato differenze tra la regolazione della pressione sanguigna e la funzione endoteliale dipendente dall’ossido nitrico”, ha osservato il Dr. Bernatchez.
I ricercatori rilevano che altri agenti antipertensivi non condividono la capacità del losartan di attivare la funzione endoteliale e questo potrebbero spiegare perché non sono benefici per la sindrome di Marfan. .
“I nostri risultati sottolineano l’importanza di attivare la funzione protettiva dell’endotelio e il rilascio di ossido nitrico, un concetto supportato anche dal lavoro di altri membri del nostro gruppo di ricerca. L’attivazione della funzione endoteliale potrebbe essere la base per migliorare la gestione del paziente Marfan”, ha commentato il Dr. Bernatchez.
La sindrome di Marfan è una malattia autosomica dominante del tessuto connettivo che si verifica in 1 su 5.000-10.000 individui. Gli individui affetti hanno mutazioni nel gene della fibrillina 1 che interferiscono con la corretta formazione e stabilizzazione delle fibre elastiche nelle pareti dei vasi sanguigni e in altri tessuti. La manifestazione più grave della sindrome di Marfan è la progressiva dilatazione della radice aortica con aumento del rischio di prolasso della valvola mitrale e aneurisma aortico. Altri problemi possono sorgere nei polmoni, negli occhi, nelle ossa e nella copertura del midollo spinale. Gli individui con diagnosi di sindrome di Marfan sono spesso alti e magri, con braccia, gambe e dita lunghe.
Fonte: Sciencenewsline
