Immagine: per l’analisi del trascrittoma Alexander Mildner controlla i monociti ordinati al microscopio. Credito: Alexander Mildner, MDC.
La sclerosi multipla (SM) è nota come “la malattia dai mille volti” perché i sintomi e la progressione possono variare notevolmente da paziente a paziente. Ma i paziente con SM hanno una cosa in comune: le cellule del proprio sistema immunitario migrano nel cervello, dove distruggono la guaina mielinica, lo strato esterno protettivo delle fibre nervose. Di conseguenza, si verifica un corto circuito elettrico, che impedisce la corretta trasmissione dei segnali nervosi.
Molti farmaci per la SM compromettono la memoria immunitaria
I ricercatori non sanno ancora esattamente quali cellule immunitarie sono coinvolte nella rimozione della guaina mielinica. Le cellule T e B autoreattive, che identificano erroneamente la guaina mielinica come un corpo estraneo, viaggiano nel cervello e danno inizio alla malattia. “Fino ad ora, i farmaci per la sclerosi multipla hanno essenzialmente preso di mira queste cellule T e B, che sono entrambe parte del sistema immunitario acquisito”, afferma il Dott. Alexander Mildner, scienziato presso il Centro di medicina molecolare Max Delbrück nell’associazione Helmholtz (MDC ) e autore senior dell’articolo pubblicato ora su Nature Immunology.
Mildner sta attualmente conducendo ricerche finanziate esternamente come borsista di DFG Heisenberg nel laboratorio del Professor Achim Leutz presso il MDC, che si concentra sulla differenziazione cellulare e sulla tumorigenesi. “Ma attaccando il sistema immunitario acquisito, i farmaci per la sclerosi multipla influenzano negativamente la memoria immunitaria del corpo, rendendo i pazienti più suscettibili alle infezioni a lungo termine”, afferma il ricercatore.
I sintomi della SM sono migliorati nei topi riducendo i monociti
Di conseguenza, Mildner persegue una strategia diversa da un paio d’anni. Vuole scoprire quale ruolo svolgono le cellule immunitarie, in particolare quelle che fanno parte dell’immunità innata, nello sviluppo della SM e se rappresentano una struttura bersaglio promettente per la terapia dei pazienti con SM. “In uno studio precedente con un modello murino di SM, siamo stati in grado di dimostrare che i sintomi della malattia nei topi sono diminuiti significativamente entro pochi giorni dopo che i loro monociti sono stati selettivamente distrutti dagli anticorpi”, riferisce il ricercatore. Questo risultato è stato una grande sorpresa per lui e per molti dei suoi colleghi. “Apparentemente, non sono solo le cellule T e B che sono coinvolte nel danno ai tessuti nella sclerosi multipla”, afferma Mildner.
I monociti che ha studiato Mildner sono un tipo speciale di globuli bianchi che presto circolano nel sangue prima di migrare nei tessuti. Una volta lì, si trasformano in cellule effettrici (fagociti) e distruggono i tessuti estranei nel sistema nervoso centrale (SNC) – o che, durante la sclerosi multipla, identificano erroneamente come tali. “Questo processo“, afferma Mildner, “porta all’infiammazione e al danno tissutale nel cervello”.
Immagine: ogni colore rappresenta un gruppo di monociti con trascrittomi simili. Credito: Alexander Mildner, MDC.
Il team ha scoperto tipi sconosciuti di monociti
Nel presente studio pubblicato su Nature Immunology, che Mildner ha condotto in collaborazione con un team israeliano guidato dal Professor Ido Amit del Dipartimento di Immunologia dell’Istituto di scienze Weizmann, i ricercatori si sono concentrati anche sui monociti. “Negli ultimi anni, ci siamo resi conto che esistono diversi tipi di queste cellule immunitarie, che potrebbero svolgere diverse funzioni nella condizione”, afferma il ricercatore. “Volevamo quindi esaminare nel nostro modello murino di SM i monociti in modo più dettagliato usando il sequenziamento di singole cellule e scoprire quali sottoinsiemi di monociti sono presenti nel cervello nella SM e sono responsabili del danno tissutale“.
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Mildner ed i suoi colleghi hanno identificato sei sottotipi di monociti, quattro dei quali precedentemente sconosciuti. Come nel suo precedente studio, Mildner ha iniettato nei topi anticorpi contro una specifica proteina di superficie dei monociti. Come previsto, le cellule sono morte e i sintomi della SM nei topi sono diminuiti in un breve periodo di tempo. “Ma ciò che ci ha sorpreso è stato che gli anticorpi non hanno distrutto tutti i sottogruppi di monociti nel cervello, ma solo questa proteina di superficie”, afferma Mildner.
Non tutti i monociti distruggono la guaina protettiva della mielina
“Solo un certo tipo di monocita, le cellule Cxcl10 +, è stato distrutto dal trattamento con anticorpi“, spiega Mildner. “Queste sono apparentemente le cellule che sono principalmente responsabili dei danni ai tessuti della cervello nella SM”.
Con l’aiuto del sequenziamento di singole cellule, lui e il suo team hanno anche scoperto che questo tipo di cellula differisce dagli altri monociti in due modi essenziali: in primo luogo, le cellule Cxcl10 + hanno un numero particolarmente elevato di recettori per una proteina di segnale secreta dalle cellule T. In secondo luogo, queste cellule producono grandi quantità di interleuchina-1-beta, una sostanza che apre la barriera emato-encefalica, consentendo alle cellule immunitarie di passare più facilmente dal sangue al cervello aggravando i sintomi.
“La nostra ricerca suggerisce che le cellule T, come iniziatori della malattia, viaggiano nel sistema nervoso centrale per attirare lì i monociti che sono responsabili del danno tissutale primario”, spiega Mildner.“Gli altri sottogruppi di monociti che sono stati identificati”, ipotizza, “sono forse persino coinvolti in processi di riparazione in cui il corpo cerca di ricostruire la mielina danneggiata”. Alla luce dei risultati dello studio, il ricercatore pensa che sia anche possibile che le cellule T e B non siano nemmeno direttamente coinvolte nella rimozione della guaina mielinica, ma solo indirettamente in quanto spingono i monociti Cxcl10 + ad attaccare lo strato protettivo degli assoni.
Molti effetti collaterali possono essere prevenibili
“In tal caso, in futuro, la maggior parte delle forme di SM potrebbe essere trattata disattivando specificamente i monociti Cxcl10 + invece di colpire le cellule T o B del sistema immunitario”, afferma Mildner. “Ciò proteggerebbe la memoria immunitaria del corpo e impedirebbe molti effetti collaterali delle attuali terapie per la SM”.
Il ricercatore e il suo team hanno in programma di studiare se i monociti Cxcl10 + sono presenti anche al di fuori del sistema nervoso centrale. “Se esistessero nella periferia del corpo, ad esempio nei linfonodi”, dice, “lì sarebbero più facili da colpire con la terapia che nel cervello”.
Fonte: Nature Immunology (2020)
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