Immagine: Dr.ssa Diaz Meco
I ricercatori del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) e della UC San Diego , hanno dimostrato che il cancro può garantirsi un’alimentazione più affidabile eliminando la proteina p62 nei tessuti stromali circostanti.
In particolare, la carenza di p62 aiuta i tumori e lo stroma (tessuto di supporto al di fuori del tumore) a sopravvivere e crescere, pur essendo privi di glutammina, un aminoacido essenziale.
Lo studio, pubblicato il 5 ottobre in Cell Metabolism, suggerisce che il percorso p62 nello stroma tumorale potrebbe essere un potenziale obiettivo anti-cancro.
“Il cancro è stato tradizionalmente trattato con chemioterapie che mirano a dipendenze oncogene – i segnali oncogeni che i tumori utilizzano per sopravvivere”, afferma Maria Diaz-Meco, Prof.ssa presso il Centro NSC di SBP e autore senior dell’articolo. “Stiamo esaminando le dipendenze non oncogeniche che sono la funzione di geni non mutati che contribuiscono anche alla sopravvivenza di molti tumori”.
“Ad esempio, lo stroma non è il cancro, ma è una componente importante che supporta il cancro”, spiega Diaz-Meco. “Crediamo che il target del metabolismo, non solo nelle cellule tumorali mutate, ma anche nello stroma, ci aiuterà a trovare nuove terapie, indipendentemente dalle mutazioni del cancro”.
I tumori devono sviluppare meccanismi unici per assicurarsi adeguate sostanze nutritive. Per fare questo, ricoprono il tessuto circostante, in particolare i fibroblasti associati al cancro nello stroma. In sostanza, il cancro rimodella il suo nido.
( Vedi anche:Studio CRI sfida un concetto di lunga data sul metabolismo del cancro).
“Cosa succede quando c’è lo stress nutrizionale?” chiede Diaz-Meco. “Il cancro non ha forniture: nelle sue forme più aggressive l’accessibilità dei nutrienti all’interno del tumore diventa limitata: il tumore elimina p62 dallo stroma per renderlo più aggressivo, più infiammatorio e in grado di sostenere la malattia”.
Questa è una strategia comune nel cancro, in quanto p62 è spesso mancante nello stroma nel tumore al seno, prostata, fegato e in altri tumori.
Diaz-Meco, insieme ai colleghi Jorge Moscat,Professore e Vice Direttore NCI Cancer Center e Christian Metallo, Professore associato di bioingegneria alla UC San Diego, credono che questo supporto stromale potrebbe offrire modi convincenti per interferire con le linee di alimentazione dei tumori. Poiché i tumori sono dipendenti da questi meccanismi e possibile individuarli senza incontrare una resistenza significativa.
“Questo offre nuove strategie per sfruttare le vulnerabilità del tumore”, afferma Diaz-Meco. “Speriamo che il target delle dipendenze non oncogeniche del cancro generi meno resistenza, perché lo stroma è più geneticamente stabile e non mutato come le cellule tumorali durante le terapie aggressive”.
Nello studio,il team ha scoperto che la riduzione di p62 aumenta ATF4, una proteina fondamentale del fattore di trascrizione che insegna alle cellule ad adattarsi in situazioni in cui i nutrienti sono a un “premio” nel microambiente tumorale. I livelli di ATF4 sono cambiati solo nello stroma, restando costanti nelle cellule epiteliali, indipendentemente dai livelli p62.
Senza ATF4 e senza glutammina, le cellule stromali smettono di crescere. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che p62 svolge un ruolo fondamentale nella produzione di ATF4 i cui livelli aumentano in assenza di glutammina.
In definitiva, perdendo p62 e guadagnando ATF4, si attiva un percorso complesso che genera l‘asparagine aminoacido, che consente alle cellule stromali e, in ultima analisi, alle cellule tumorali, di sopravvivere e crescere nonostante le condizioni povere di nutrienti. Da un angolo terapeutico, questo impone al tumore di affidarsi a questo percorso, rendendo ATF4 una potenziale vulnerabilità da sfruttare per minare la crescita del cancro.
Fino a questo punto, p62 è stato considerato esclusivamente come promotore del cancro a causa del suo ruolo nelle cellule epiteliali tumorali. Che abbia un ruolo così diverso nello stroma, sottolinea quanto complessi questi rapporti molecolari possono essere. Gli autori ritengono che sia giunto il momento di dare un’occhiata più accurata allo stroma per capire come supporta la progressione tumorale.
“Il ruolo dello stroma è stato sottovalutato”, spiega Diaz-Meco, “Ci sono pochissimi articoli su come il metabolismo stromale influenza la crescita del tumore. Dobbiamo veramente capire di più per sviluppare opportunità terapeutiche più efficaci e meno tossiche”.
Fonte: EurekAlert
