Immagine: Public Domain.
Nel tentativo di combattere una crescente epidemia mondiale di malattia epatica non alcolica (NAFLD), gli scienziati hanno scoperto un nuovo obiettivo e una nuova terapia che ha mostrato risultati promettenti in modelli preclinici di topo, secondo i ricercatori dell’Università del Colorado Anschutz Medical Campus.
“NAFLD è un grave problema di salute in questo momento, una vera epidemia senza trattamento. Colpisce circa il 25% della popolazione mondiale”, ha dichiarato l’autore principale dello studio Mercedes Rincon, Ph.D., Prof.ssa presso il Dipartimento di Immunologia e Microbiologia della University of Colorado School of Medicine.
La più alta prevalenza di NAFLD si riscontra in popolazioni con obesità o diabete di tipo 2, ma NAFLD colpisce spesso anche in persone altrimenti sane senza evidenti fattori di rischio. NAFLD comprende un ampio spettro di diverse condizioni patologiche. Mentre la semplice steatosi sintomatica (accumulo di lipidi negli epatociti) è la prima fase della NAFLD, può progredire fino alla steatoepatite non alcolica (NASH), caratterizzata dalla presenza di fibrosi nel fegato. La NASH è attualmente la causa più comune di malattia epatica cronica. I pazienti con NASH hanno aumentato la mortalità mediata dal fegato e un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari. Una frazione dei pazienti con NASH sviluppa cirrosi a causa della progressiva fibrosi epatica.
Nessun farmaco è stato ancora approvato e NAFLD rimane un bisogno insoddisfatto. In questo studio, i ricercatori identifiano MCJ (proteina J controllata dalla metilazione) come bersaglio per la steatoepatite non alcolica (NASH), una fase avanzata della NAFLD. MCJ è un regolatore negativo endogeno della catena respiratoria Complesso I che agisce per frenare la respirazione mitocondriale. Lo studio mostra che il target terapeutico dell’MCJ nel fegato con siRNA formulato con nanoparticelle e GalNAc riduce efficacemente l’accumulo di lipidi epatici e la fibrosi in più modelli di topi NASH. La riduzione dell’espressione dell’MCJ migliora la capacità degli epatociti di mediare l’ossidazione β degli acidi grassi e minimizza l’accumulo di lipidi, con conseguente riduzione del danno epatocitario e della fibrosi. Inoltre, i livelli di MCJ nel fegato dei pazienti con NAFLD sono elevati rispetto ai soggetti sani. Pertanto, l’inibizione dell’MCJ emerge come un approccio alternativo per il trattamento della NAFLD.
Lo studio è stato pubblicato la scorsa settimana sulla rivista Nature Communications.
La malattia epatica non alcolicaNAFLD è caratterizzata dall’accumulo di grasso nel fegato che può portare alla fibrosi e infine alla steatoepatite non alcolica (NASH), una fase avanzata della NAFLD che può causare insufficienza epatica e morte. Ora è la forma più comune di malattia epatica cronica senza farmaci attualmente approvati per curarla.
NAFLD inizia dall’eccessivo accumulo di lipidi nel fegato a causa di un aumento del rilascio di acidi grassi dal tessuto adiposo accompagnato da uno squilibrio tra degradazione lipidica e sintesi lipidica de novo. L’accumulo di lipidi all’interno degli epatociti innesca una risposta infiammatoria cronica che coinvolge altri tipi di cellule epatiche, come Kupffer e cellule stellate, e può portare alla fibrosi epatica (NASH). Gli acidi grassi sono catabolizzati nel fegato dall’ossidazione β all’interno dei mitocondri, con i prodotti riducenti che ne derivano (NADH e FADH 2). Il catabolismo lipidico nel fegato è quindi fortemente dipendente dal metabolismo mitocondriale. L’aumento dell’attività respiratoria mitocondriale nel fegato potrebbe migliorare la degradazione degli acidi grassi, prevenendone l’accumulo e la progressione della malattia epatica. Tuttavia, questo percorso non è stato ampiamente considerato terapeuticamente per il trattamento del NAFLD a causa del potenziale aumento della generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) a seguito di una maggiore ossidazione β.
I ricercatori si sono concentrati sulla proteina MCJ controllata dalla metilazione come obiettivo per la NASH. L’MCJ è una proteina transmembrana nella membrana mitocondriale interna (codificata dal gene nucleare Dnajc15 ) che funge da regolatore negativo endogeno del complesso I e limita la respirazione mitocondriale. La perdita di MCJ porta ad un aumento dell’attività del Complesso I, del potenziale della membrana mitocondriale e della respirazione mitocondriale. Tuttavia, la perdita di MCJ non aumenta la produzione di ROS perché promuove anche la formazione di supercomplessi respiratori che sono comunemente formati dal complesso I, III e IV dell’ETC. L’MCJ si esprime principalmente nei tessuti altamente metabolici tra cui fegato, cuore e rene. In normali condizioni fisiologiche l’MCJ è superflua in quanto non è possibile riscontrare anomalie evidenti nei topi con deficienza di MCJ. L’interruzione dell’espressione e / o della funzione dell’MCJ nel fegato potrebbe quindi essere una strategia sicura per ridurre al minimo l’accumulo di lipidi e lo sviluppo della fibrosi, e quindi trattare la NASH. I pazienti con NAFLD hanno spesso livelli MCJ più elevati nei loro fegati.
Poichè questa proteina MCJ non è fondamentale per la vita in condizioni normali, il team di Rincon ha deciso di eliminare questo freno metabolico nel fegato per aumentare la combustione dei grassi e ridurre al minimo l’accumulo di lipidi e lo sviluppo della fibrosi. I ricercatori hanno usato siRNA o Small Interfering RNA per mettere a tacere MCJ nel fegato. Questo è un approccio terapeutico emergente che ha mostrato successo nel trattamento di alcune malattie del fegato.
Per verificare se siRNA per MCJ (chiamato siMCJ) potrebbe essere un potenziale terapeutico contro NAFLD, i topi negli studi preclinici sono stati alimentati con una dieta ricca di grassi e di fruttosio. Dopo mesi di dieta, i topi hanno sviluppato fegato grasso. Quindi sono stati trattati regolarmente con siMCJ o un placebo. Il gruppo siMCJ aveva livelli più bassi di lipidi e fibrosi nei loro fegati rispetto al gruppo di controllo. Usando questo trattamento, simili riduzioni del contenuto lipidico e della fibrosi sono state osservate in un altro modello con una dieta a basso contenuto proteico.
“Abbiamo dimostrato che i topi con deficit di MCJ sono resistenti allo sviluppo del fegato grasso e della NASH“, ha detto Rincon. “È importante sottolineare che usando siRNA come approccio terapeutico dimostriamo che il trattamento con diverse formulazioni di siMCJ dopo l’insorgenza della malattia riduce la steatosi epatica e la fibrosi in più modelli di topo”.
Un aspetto chiave di questa terapia è la consegna nella parte destra del fegato. I ricercatori hanno combinato il siRNA con GalNac, un derivato dello zucchero che si lega direttamente agli epatociti, cellule che costituiscono la maggior parte del fegato.
Il risultato, secondo lo studio, è che MCJ sta emergendo come obiettivo alternativo per il trattamento della NASH e della NAFLD.
“Attualmente, la maggior parte dei principali farmaci terapeutici sottoposti a studi clinici per la NASH sono piccole molecole somministrate come trattamento sistemico”, ha detto Rincon. “I nostri dati mostrano, al contrario, che l’uso di siRNA per ridurre i livelli di MCJ nel fegato può costituire una strategia terapeutica alternativa”.
Fonte: Nature
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