Immagine, le cellule che rivestono l’intestino di un paziente con colite ulcerosa sono infiammate e riempite con una proteina chiamata PAI-1 (mostrata in rosso) che è collegata alla coagulazione del sangue. I nuclei sono mostrati in blu e le altre cellule intestinali sono contrassegnate in verde. I ricercatori della Scuola di Medicina dell’Università di Washington a St. Louis hanno scoperto che il blocco della proteina potenzialmente potrebbe portare a terapie alternative per la malattia infiammatoria intestinale. Credito: Gerard Kaiko.
Le persone con malattia infiammatoria intestinale (IBD) vivono con frequenti episodi di dolore addominale, diarrea e nei casi più gravi, sanguinamento rettale. I trattamenti standard sono mirati a sopprimere direttamente l’infiammazione, ma molti pazienti trovano poco sollievo da tale approccio.
Ora, i ricercatori della Scuola di Medicina dell’Università di Washington a St. Louis hanno trovato un composto che può trattare l’IBD senza indirizzare direttamente l’infiammazione. Il composto attenua l’attività di un gene collegato alla coagulazione del sangue. I ricercatori hanno scoperto che il gene è attivo nei siti di infiammazione e danno intestinale e bloccarne l’attività riduce i sintomi dell’ IBD nei topi.
Il gene è particolarmente attivo nelle persone con malattia grave e in quelle che non rispondono a potenti farmaci biologici noti come bloccanti del TNF che sono prescritti per il trattamento di IBD grave.
I risultati, pubblicati il 6 marzo su Science Translational Medicine, potrebbero essere un percorso verso nuove opzioni terapeutiche per le persone la cui IBD non può essere controllata in modo efficace con i trattamenti attuali.
“C’è un grande interesse per nuovi approcci terapeutici per le IBD perché l’inibizione delle molecole infiammatorie non funziona per tutti i pazienti“, ha detto l’autore senior Thaddeus S. Stappenbeck, Professore di medicina genomica. “Abbiamo trovato un obiettivo unico che non è una molecola infiammatoria, eppure bloccarla riduce l’infiammazione e i segni della malattia, almeno nei topi. Se ulteriori ricerche confermano i nostri risultati, pensiamo che questo obiettivo potrebbe essere utile per un numero maggiore di pazienti”.
Più di 1 milione di persone negli Stati Uniti hanno la malattia infiammatoria intestinale che include la malattia di Crohn e la colite ulcerosa. Entrambe le condizioni sono contrassegnate da infiammazione fuori controllo, ma in diverse parti del tratto gastrointestinale. In genere i pazienti vengono trattati prima con farmaci anti-infiammatori generali come i corticosteroidi. Nei casi più gravi, alle persone vengono somministrati immunosoppressori più potenti come gli inibitori del TNF che neutralizzano un’importante proteina immunitaria. Gli immunosoppressori possono essere molto efficaci, ma hanno effetti collaterali come un aumento del rischio di infezione e cancro.
Molti ricercatori si sono concentrati sulla ricerca di farmaci per spegnere il sistema immunitario indisciplinato dei pazienti IBD, ma ci sono altre fonti non sfruttate per il trattamento della malattia, come il comportamento delle cellule epiteliali che rivestono l’intestino. Stappenbeck e il primo autore Gerard Kaiko un ex ricercatore postdottorato nel laboratorio di Stappenbeck che ora si trova presso l’Università di Newcastle in Australia, hanno capito che gli aspetti trascurati della IBD potrebbero essere una ricca fonte di nuovi bersagli farmacologici.
Per trovare i geni che giocano un ruolo nell’IBD attraverso percorsi non infiammatori, Kaiko, Stappenbeck e colleghi hanno analizzato 1.800 biopsie intestinali da 14 set di dati IBD indipendenti e pubblicamente disponibili.
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Questa analisi ha rivelato che un gruppo di geni correlati alla coagulazione del sangue sono attivati nell’IBD. La scoperta si adatta alla lunga osservazione che le persone con IBD hanno due o tre volte più della popolazione generale, la probabilità di sviluppare problemi di coaguli di sangue con il rischio particolarmente alto durante una riacutizzazione.
Con l’aiuto della co-autrice Jacqueline Perrigoue e colleghi del Janssen Research & Development, i ricercatori hanno ridotto la lista dei geni a pochi che hanno un ruolo nelle cellule sia infiammatorie che epiteliali. Uno in particolare spiccava: un gene chiamato SERPINE-1. Questo gene e la sua proteina corrispondente sono stati trovati ad alti livelli nelle parti infiammate dell’intestino nei pazienti con IBD. Entrambi sono anche coinvolti in una fase iniziale del processo di coagulazione del sangue, ma non erano stati precedentemente associati all’infiammazione.
Per verificare il ruolo del gene e della sua proteina nell’infiammazione intestinale, i ricercatori hanno fornito ai topi una sostanza chimica che causa un’infiammazione intestinale simile all’IBD o una sostanza chimica innocua per il confronto. I topi che hanno ricevuto la sostanza chimica dannosa hanno perso peso, il loro intestino ha mostrato segni di ferita con molte cellule e proteine infiammatorie e il gene SERPINE-1 è stato espresso sei volte di più rispetto ai topi che hanno ricevuto la sostanza chimica innocua.
Quando i topi con sintomi simil-IBD sono stati trattati con un composto chiamato MDI-2268 che bloccava l’attività della proteina, hanno perso meno peso e il loro intestino ha mostrato meno distruzione e infiammazione rispetto ai topi trattati con un placebo. Il composto è stato sviluppato da Daniel A. Lawrence dell’Università del Michigan.
“La cosa più eccitante è che SERPINE-1 e la sua proteina sembrano essere più altamente espressi nelle persone con la malattia più grave e nelle persone che non rispondono ai biologici immunosoppressori“, ha detto Stappenbeck.
