Bloccare l’azione di una proteina chiave, libera ossigeno che danneggia le proteine ferro-dipendenti nelle cellule del cancro del polmone e del seno, rallentandone la crescita e rendendole più facili da uccidere. Questa è la conclusione di uno studio condotto da ricercatori del Perlmutter Cancer Center presso la NYU Langone Health e pubblicato online il 22 novembre su Nature.
( Vedi anche: Farmaco di immunoterapia più efficace della chemioterapia nel trattamento del tumore del polmone).
Le cellule umane contengono 48 proteine che dipendono dai complessi di ferro e zolfo per funzionare. “Smontati” ogni volta che incontrano ossigeno, questi ammassi di ferro-zolfo devono essere costantemente sostituiti quando le cellule normali devono sopravvivere in ambienti ad alto contenuto di ossigeno come le cellule dei polmoni e ancora di più, se le cellule tumorali polmonari crescono con una velocità anormale.
L’attuale studio mostra che le cellule dell’ adenocarcinoma polmonare sopravvivono a questa minaccia di ossigeno producendo maggiore quantità di una proteina chiamata NFS1, che raccoglie lo zolfo dall’amminoacido cisteina per formare ammassi di ferro-zolfo. I ricercatori hanno anche scoperto che le cellule del cancro al seno che si sono diffuse ai polmoni, stimolano la produzione di NFS1 quando arrivano in un ambiente ad alto contenuto di ossigeno, cosa che non fanno le cellule tumorali che rimangono nel seno.
“I nostri dati supportano l’idea che NFS1 fornisce una protezione centrale alle cellule tumorali contro l’ossigeno e speriamo di trovare il modo di eliminarlo”, dice l’autore principale dello studio Richard Possemato, Assistente Professore presso il Dipartimento di Patologia della NYU School of Medicina.
Grazie ad un trucco genetico, il team di ricerca ha utilizzato un RNA a forcina corta, comunemente abbreviato come shRNA, che è una sequenza di RNA che, curvandosi, forma una struttura che ricorda una forcina. Questo RNA che viene solitamente utilizzato per il silenziamento dell’espressione genica attraverso l’attivazione della RNA interference, è stato usato dai ricercatori per disattivare, uno per uno, 2.752 geni correlati al metabolismo cellulare, tra cui la biochimica del ferro e dello zolfo. I ricercatori hanno scoperto che molti geni che erano essenziali per la sopravvivenza in alti livelli di ossigeno, non erano così importanti in situazioni di bassi livelli di ossigeno.
Sorprendentemente, il gene NFS1 era il più essenziale per la sopravvivenza in situazioni di elevati livelli di ossigeno presente nei polmoni, ma non nelle situazioni di livelli di ossigeno molto più bassi come nelle cellule sotto la pelle. Quando i ricercatori hanno iniettato cellule cancerose con o senza NFS1 sotto la pelle dei topi, un ambiente a bassa ossigeno, sono cresciute ugualmente bene. Ma le stesse cellule non sono riuscite a formare tumori nei polmoni. Coerentemente con questi risultati nei topi, l’analisi dei dataset umani ha rivelato che i livelli di NFS1 erano più alti nelle cellule di adenocarcinoma polmonare rispetto al tessuto polmonare normale nelle vicinanze.
Due nuovi modi per fermare la crescita del cancro del polmone
I ricercatori hanno scoperto chr NFS1 può essere vitale per la sopravvivenza delle cellule tumorali polmonari in due modi. Se NFS1 non è abbastanza attivo da tenere il passo con la distruzione mediata dall’ossigeno dei cluster ferro-zolfo, le cellule cancerogene possono rimanere senza elementi chiave importanti per le proteine e semplicemente smettere di moltiplicarsi.
In alternativa, il numero di cluster ferro-zolfo può fungere da sensore dei livelli di ferro. Quando i cluster si abbassano troppo, affermano gli autori, le cellule “pensano” di essere a corto di ferro e ne liberano di più dalle molecole che lo immagazzinano. Negli studi sulle cellule del cancro in coltura, il team del Perlmutter Cancer Center ha rilevato che questo accumulo di ferro “libero” provoca la produzione di specie reattive dell’ossigeno(ROS) che causano dannni alle membrane delle cellule e innescano un tipo di morte cellulare chiamata ferroptosis.
Gli autori sottolineano che saranno necessari lavori futuri per confermare questo effetto negli animali vivi.
“Il nostro studio suggerisce che i futuri trattamenti anti-cancro che privano le cellule tumorali di protezione antiossidante contro ROS, possono essere combinati con farmaci che bloccano NFS1, promuovendo la morte delle cellule tumorali da tossicità mediata dal ferro, anche nei tumori a basso contenuto di ossigeno”, afferma Possemato .
Come passo successivo, il team di ricerca sta esaminando composti sperimentali che bloccano la capacità di NFS1 di alimentare la produzione di cluster ferro-zolfo.
Fonte: Nature
