Per rimanere in testa nella corsa contro le infezioni resistenti ai farmaci, gli scienziati costantemente cercano di sfruttare le vulnerabilità dei batteri. Ora, i ricercatori della Brown e del Massachusetts Institute of Technology hanno utilizzato un nuovo composto per sfruttare il ‘tallone d’Achille ‘del batterio che causa la tubercolosi.
In una serie di esperimenti di laboratorio, i ricercatori hanno dimostrato che è possibile uccidere il Mycobacterium tuberculosis inibendo ClpP, un enzima cellulare a cui non è stato ancora indirizzato alcun farmaco antibatterico sul mercato. Il lavoro è preliminare, ma i ricercatori sono fiduciosi che potrebbe indicare la strada a nuovi farmaci per trattare la tubercolosi ed altre infezioni che stanno diventando resistenti agli antibiotici tradizionali.
“ClpP è emerso negli ultimi dieci anni o giù di lì, come un potenziale bersaglio di farmaci “, ha detto Jason Sello, professore associato di chimica della Brown, che ha guidato la ricerca. “I nostri risultati indicano che l’inibizione chimica dell’enzima ClpP essenziale nel Mycobacterium tuberculosis è una strategia praticabile nello sviluppo di farmaci anti-tubercolosi. ”
La ricerca è stata pubblicata sulla rivista ACS Chemical Biology .
Il ClpP (pronunciato “clip-P”) enzima è a volte indicato per ” lo smaltimento dei rifiuti della cellula batterica”, ha spiegato Sello. Esso degrada ed elimina le proteine all’interno della cellula che sono danneggiate o che hanno esaurito la loro utilità. Mentre ClpP è superfluo nella maggior parte dei batteri, la ricerca precedente ha dimostrato che è assolutamente essenziale per la vitalità di M. tubercolosi .Quando il gene viene eliminato del genoma del batterio, l’organismo non può sopravvivere.
“Se si può inibire la funzione dell’enzima con una piccola molecola, allora si può uccidere il batterio”, ha affermato Sello.”Quando abbiamo iniziato il nostro lavoro, la validità di questo approccio non era stata dimostrata.”
Una precedente ricerca aveva trovato che le piccole molecole chiamate β-lattoni inibiscono la proteina ClpP in altri batteri, il che suggerisce che potrebbero fare lo stesso in M. tubercolosi .
Per scoprirlo, i ricercatori hanno sintetizzato 14 β-lattoni, ognuno con una struttura chimica leggermente diversa. Hanno testato l’effetto di queste molecole nei confronti di Mycobacterium smegmatis, un parente stretto del batterio della tubercolosi spesso usato in laboratorio, perché non causa la malattia. Delle 14 molecole, quattro sono state efficaci nel causare la morte di M.smegmatis in cultura.
Per verificare se i composti potevano uccidere anche M.smegmatis cugino mortale, l’Istituto per la tubercolosi di ricerca presso la University of Illinois ha fatto ulteriori test ed ha trovato che i composti erano effettivamente efficaci nell’uccidere M. tubercolosi . Il più potente dei composti identificati è – β-lattone 7 che ha una struttura diversa da tutti gli altri inibitori noti di ClpP. La potenza di questo composto è simile a quella della streptomicina, un farmaco utilizzato clinicamente per la tubercolosi.
Il passo successivo è stato quello di confermare che l β-lattone 7 e gli altri composti uccidevano i batteri reagendo e inibendo ClpP, come atteso dal team. Per fare questo, Sello e la sua squadra hanno segnato il β-lattoni con una sorta di maniglia chimica che ha permesso loro di recuperare le proteine con cui le molecole avevano reagito. Mettendo questi tag β-lattoni in una cultura di M. smegmatis (la tubercolosi controfigura), i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che in realtà essi si legano alle due proteine che costruiscono l’enzima ClpP.
“Questi risultati sono estremamente gratificativi”, ha spiegato Compton. “I composti hanno interagito non solo con ClpP, ma lo hanno fatto in modo molto selettivo”.
Nella fase finale è stato dimostrato che la reazione tra il β-lattoni e ClpP effettivamente ha portato alla inibizione dell’attività dell’enzima.
Nel loro insieme, i risultati suggeriscono che le molecole che inibiscono ClpP potrebbero essere un’aggiunta importante ai farmaci che servono per combattere la tubercolosi.
“I nostri dati convalidano ClpP come obiettivo possibile per farmaci antibatterici”, ha concluso Sello. “Abbiamo un alto grado di fiducia che inattivando ClpP si inibisce la crescita di Mycobacterium tuberculosis . In linea di principio, una società farmaceutica potrebbe sviluppare nuovi farmaci antitubercolari, utilizzando la struttura del β-lattone 7 come punto di partenza o mediante inibizione ClpP come strategia di progettazione”.
Fonte ACS Chemical Biology , 2013;: 130.918.134.551.000 DOI:10.1021/cb400577b
