Nuova strada per un migliore trattamento della fibrosi cistica
La fibrosi cistica è causata da una mutazione nel gene che codifica una proteina particolare, noto come CFTR. Anche se questa scoperta è stata fatta 25 anni fa e la vita delle persone con la malattia è stata estesa,ma non vi è ancora alcuna cura efficace per la malattia. In particolare, la fibrosi cistica (CF) è causata da mutazioni nel CF regolatore della conduttanza transmembrana (CFTR) che compromettono la funzione di CFTR, un canale del cloro epiteliale necessario per il corretto funzionamento del polmone, pancreas e altri organi. La maggior parte dei pazienti con fibrosi cistica, portano la mutazione CFTR F508del, che causa difettoso ripiegamento delle proteine CFTR e di trasformazione nel reticolo endoplasmatico, con conseguente quantità minime di CFTR sulla superficie cellulare. Una strategia per il trattamento di questi pazienti è di correggere F508del-CFTR con piccole molecole. Ora nuove informazioni circa la natura della forma più comune di mutazione nel gene CFTR, raccolte da un gruppo di ricerca guidato dal Dr. Gergely Lukacs del Dipartimento di Fisiologia presso la Mc Gill University, offre nuove eccitanti strade per migliorare il trattamento della malattia.
Per meglio comprendere la difficoltà di ricerca di una cura o anche un trattamento efficace, si deve capire la natura grande e complessa della proteina CFTR che si compone di 1.480 aminoacidi legati insieme in cinque filoni tridimensionali (detti domini) che girano insieme e si piegano per agire come blocchi di costruzione per la proteina.
“Cercare un trattamento o una cura per la fibrosi cistica è come cercare di riparare uno strappo in un tappeto intrecciato”, dice Lukacs. “Abbiamo bisogno sia di capire dove lo strappo ha origine in una bobina singola di stoffa, e quindi abbiamo bisogno di scoprire il modo migliore per ricollegare questa bobina individuale al tappeto. Si tratta di un compito monumentale.”
Gli scienziati hanno già una parte delle informazioni necessarie per andare avanti con questo lavoro. Anche se ci sono circa 2.000 mutazioni associate con il gene CFTR, la mutazione più comune e nota è F508del, trovata nel 90 per cento dei pazienti con la malattia, che comporta l’eliminazione di un singolo aminoacido in posizione 508 nella proteina CFTR. Come un punto singolo mancante nel tappeto, questo singola assenza indebolisce l’intera struttura della proteina e la rende non funzionale.
La migliore opzione di trattamento dei sintomi della fibrosi cistica in questo momento è un farmaco chiamato Vertex VX-809, che è attualmente in fase di sperimentazione clinica. Tuttavia, questo farmaco sperimentale è inefficace per la stragrande maggioranza di coloro che soffrono della condizione. Questo perché VX-809 sembra solo in grado di ripristinare la comunicazione tra domini all’interno della proteina, ma i domini all’interno della proteina rimangono deboli.
Nella loro ricerca precedente, il dottor Lukacs ed i suoi colleghi sono stati in grado di mostrare in colture cellulari, che l’effetto strutturale F508del non è limitato al dominio in cui si trova. La mutazione ha effetti negativi su altri quattro domini della proteina che compromette l’aspetto di CFTR sulla superficie cellulare. Lukacs e la sua squadra hanno poi provato a combinare Vertex VX-809 con altri composti chimici per colpire due principali difetti strutturali nella proteina, allo stesso tempo. I risultati sono stati sorprendenti. Combinando Vertex VX-809 con composti chimici che agiscono come correttori sul dominio contenente la mutazione F508del, l’efficienza della combinazione di farmaci è passato dal 15 per cento al 60-80 per cento in modelli di coltura cellulare.
“Questi risultati offrono un modo razionale di scelta di candidati farmaci con meccanismi distinti di azione, nel trattamento della fibrosi cistica”, dice Lukacs. “Quello che è ancora più importante è che essi suggeriscono anche l’importanza di combinare i farmaci che prendono di mira i difetti strutturali complementari, al fine di superare il limitato successo di singole molecole correttore che sono attualmente in fase di sperimentazione clinica”.
Fonte Nature Chemical Biology
