Immagine: due molecole STAT3 attivate circondano il DNA (al centro). Credit: Rockefeller University
Per anni, gli scienziati hanno faticato a trovare un modo per bloccare una proteina nota per svolgere un ruolo importante in molti tipi di cancro. Si tratta della proteina, STAT3, che agisce come un fattore di trascrizione e svolge il compito fondamentale di aiutare il DNA a convertire le istruzioni dell’RNA per produrre nuove proteine.
Ora, i ricercatori guidati da James E. Darnell, capo del Laboratorio di Biologia Molecolare Cellulare alla Rockefeller University, hanno suggerito un nuovo modo per bloccare STAT3. Nella ricerca, pubblicata il 9 novembre negli Atti della National Academy of Sciences, si segnala come interrompere con successo la capacità di STAT3 di agire come un fattore di trascrizione, suggerendo una base per nuovi approcci mirati alla lotta contro il cancro.
“Abbiamo descritto alcune mutazioni interessanti nella proteina STAT3 che, se potessimo imitare con un farmaco, potrebbero diventare uno strumento molto prezioso nella nostra lotta contro il cancro”, dice Darnell, Vincent Astor, Professore emerito alla Rockefeller.
“Molti scienziati e aziende farmaceutiche, si sono concentrate sulla proteina STAT3 perché è iperattiva in quasi tutti i principali tipi di cancro umani, come il cancro del seno, della prostata, del polmone, del colon e alcuni tipi di cancro del sangue. Ma gli sforzi precedenti non sono riusciti a trovare farmaci che bloccano la proteina”, dice Darnell.
” STAT3 viene attivata mediante aggiunta di un gruppo chimico caricato elettricamente, necessario per formare quello che è conosciuto come un dimero che adotta una particolare configurazione. La sua forma è come una coppia aperta di pinze che afferrano un filo, dove il filo è rappresentato dal DNA”, spiega Darnell.
“I punti che toccando il DNA innescano il processo di conversione del suo codice in proteine e sono noti come i domini che legano il DNA. Alla punta della pinza c’è il dominio SH2, che mantiene le due STAT3s cariche, insieme. E’ sul dominio SH2 che la maggior parte degli scienziati si sono concentrati” , osserva Darnell, ” perché credevano che bloccando questo settore, le due metà del dimero sarebbero cadute a pezzi e STAT3 non avrebbe potuto svolgere il suo lavoro. Ma nonostante i molti tentativi, gli scienziati devono ancora trovare un modo per bloccare completamente le interazioni SH2″.
Così, Darnell e gli altri ricercatori, tra cui il primo autore Claudia Mertens, hanno deciso di affrontare il problema in modo diverso. Invece di cercare di disattivare il dominio che legava i due STAT3s insieme come un dimero, si sono concentrati su un’altra regione della struttura interna di STAT3.
Il lavoro mostra che un certo numero di mutazioni nel dominio linker di STAT3 sembrano bloccare l’azione del fattore di trascrizione. Il co-autore Sebastian Klinge, assistente Professore alla Rockefeller e capo del Laboratorio di Chimica, ha aiutato il team a identificare i probabili effetti delle mutazioni, sulla struttura STAT3.
“Tre delle mutazioni, per esempio, attivano il dimero STAT3 per legarsi al DNA, ma impedisce la trascrizione in tale DNA delle istruzioni dell’ RNA per la sintesi proteica, un passo cruciale per le cellule tumorali” dice Darnell.
I risultati aiutano a rinforzare l’importanza di puntare aì fattori di trascrizione come STAT3, nella lotta contro il cancro.
Osserva Darnell: “Qual’ è il fine della conoscenza della complessità di come le proteine funzionano, se non siamo in grado di utilizzare queste informazioni per fermare il cancro in modo mirato?”.
Fonte: Mutations in key cancer protein suggest new route to treatments
