Nuove scoperte del Dipartimento di Bioingegneria dell’Università del Maryland Fischell (BIOE) e ricercatori di altre quattro istituzioni accademiche delineano una strategia terapeutica mirata per il trattamento del carcinoma mammario triplo negativo (TNBC).
Come dimostrato nel documento pubblicato oggi su Nature Nanotechnology, la strategia proposta si concentra sul target di precisione basato sulla nanotecnologia di un gene noto come POLR2A.
Circa il 10-20% dei tumori al seno è considerato triplo negativo, il che significa che, a differenza della maggior parte dei tumori al seno, questo particolare tipo non è alimentato dagli ormoni estrogeni o progesterone, né dalla proteina HER2.
Mentre i trattamenti per la maggior parte delle altre forme di cancro al seno funzionano prendendo di mira una di queste tre strade, il carcinoma mammario triplo negativo non risponde alle moderne terapie ormonali o ai medicinali che hanno come target i recettori proteici HER2. Di conseguenza maggior parte delle pazienti TNBC è sottoposta alla chemioterapia come unica opzione di trattamento sistemico.
“A causa della mancanza di un’opzione terapeutica mirata, le pazienti affetti da TNBC spesso affrontano una prognosi peggiore rispetto alle pazienti con altri tipi di cancro al seno”, ha detto il Prof. BIOE, Xiaoming (Shawn) He, corrispondente autore del documento. “Sebbene negli ultimi decenni abbiamo assistito a progressi nella cura del cancro al seno, le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo sono generalmente trattate con chemioterapia convenzionale che è spesso associata a effetti collaterali, resistenza ai farmaci e persino recidiva”.
Tutti i tumori hanno origine da cambiamenti avvenuti all’interno dei geni di una cellula o di un gruppo di cellule. Nel caso del carcinoma mammario triplo negativo, un gene noto come TP53 è più frequentemente eliminato o mutato.
Ma, TP53 è fondamentale. Fornisce istruzioni per creare una proteina chiamata p53 che aiuta a prevenire lo sviluppo di tumori impedendo alle cellule con DNA mutato o danneggiato, la crescita e la divisione incontrollabili. Sebbene molti ricercatori abbiano considerato le tecniche per ripristinare l’attività di p53, nessuna terapia di questo tipo è stata tradotta in clinica, a causa della complessità della segnalazione di p53.
In questo studio, il gruppo di ricerca ha invece concentrato gli sforzi su POLR2A, un gene adiacente essenziale di TP53. Il gruppo ha scelto questa strada perché le alterazioni genomiche tendono ad essere grandi eventi regionali nel corpo. La maggior parte dei tumori che portano alla perdita di un particolare gene soppressore del tumore porta anche alla parziale perdita di geni vicini come il POLR2A, un gene che è essenziale per la sopravvivenza di qualsiasi cellula.
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Sebbene le cellule tumorali possano sopravvivere a una parziale perdita di POLR2A, diventano indebolite e vulnerabili all’inibizione di POLR2A. Sapendo questo, il gruppo di ricerca ha ipotizzato che l’inibizione mirata del POLR2A potrebbe potenzialmente uccidere le cellule del carcinoma mammario triplo negativo, risparmiando le cellule normali.
Per esplorare questa opzione, il team ha esaminato l’interferenza dell’ RNA (RNAi) con un piccolo RNA interferente (siRNA), un processo biologico mediante il quale le molecole di RNA inibiscono l’espressione genica o la traduzione. Questo processo può essere utilizzato per indirizzare con precisione praticamente tutti i geni, compresi quelli che possono contribuire alla crescita del cancro.
La sfida, tuttavia, è che siRNA è estremamente instabile nel sangue e negli endosomi e nei lisosomi, il sistema digestivo delle cellule. Per superare questi ostacoli, il gruppo di ricerca ha progettato particelle “nano-bomba” che potrebbero essere utilizzate per proteggere siRNA POLR2A nella circolazione sanguigna e trasportare siRNA nel tumore mirato”. Le particelle quindi generano gas CO2 per rompere endosomi e lisosomi aperti per assicurare il rilascio tempestivo di siRNA per inibire POLR2A.
Il gruppo ritiene che le loro scoperte offrano la speranza che un giorno una strategia di target di precisione basata sulle nanotecnologie possa essere utilizzata per combattere il il carcinoma mammario triplo negativo e molti altri tipi di cancro.
