Una nuova ricerca condotta dagli Istituti di Gladstone dimostra l’efficacia di una nuova immunoterapia che prende di mira le proteine della coagulazione del sangue, nel trattamento delle malattie neurodegenerative.
Normalmente, la fibrina delle proteine del sangue non entra nel cervello. Ma in molti disturbi neurologici, la barriera emato-encefalica, che impedisce alle grandi molecole nel sangue di entrare nel cervello, diventa anormalmente permeabile permettendo alla fibrina di penetrare nel cervello e scatenare l’infiammazione. Prove emergenti indicano una barriera ematoencefalica permeabile come evento precoce nelle malattie del cervello che causano la neurodegenerazione. In realtà, questo processo può portare alla morte delle cellule nervose nella sclerosi multipla, nella malattia di Alzheimer e in altri disturbi.
Fino ad ora, tuttavia, non erano disponibili trattamenti per impedire al sangue di danneggiare il cervello. Anche se gli studi in pazienti con sclerosi multipla o il morbo di Alzheimer (e in modelli animali correlati) indicano che la fibrina può giocare un ruolo nella promozione di questi disturbi, la maggior parte dei ricercatori hanno evitato di prendere di mira la fibrina per il trattamento di malattie neurologiche a causa delle preoccupazioni che intervenire sulla proteina potrebbe compromettere il suo ruolo benefico nella coagulazione del sangue.
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Gli scienziati degli Istituti di Gladstone potrebbero aver superato questa sfida con una nuova immunoterapia. Un team guidato dalla ricercatrice senior Katerina Akassoglou, ha sviluppato un anticorpo che blocca l’attività infiammatoria e ossidativa della fibrina che contribuisce alla neurodegenerazione nel cervello, senza compromettere la funzione di coagulazione della proteina.
Per ottenere un anticorpo molto preciso e altamente efficace, i ricercatori si sono concentrati sul target di una piccola regione della proteina della fibrina coinvolta nell’attivazione del sistema immunitario nel cervello. In questo modo, i ricercatori hanno evitato di interferire con la parte della proteina responsabile della coagulazione.
“Abbiamo sviluppato un anticorpo monoclonale per colpire un importante componente del sangue che danneggia il cervello“, ha detto Akassoglou, che è anche Professore nel Dipartimento di Neurologia della UC San Francisco. “L’immunoterapia con target fibrina potrebbe proteggere il cervello dagli effetti tossici della perdita di sangue e può anche avere effetti benefici in altri organi affetti da condizioni infiammatorie con danno vascolare“.
Per il loro nuovo studio, pubblicato online il 15 ottobre sulla rivista Nature Immunology, Akassoglou ed i suoi colleghi hanno utilizzato modelli di neurodegenerazione che simulano due principali malattie cerebrali associate alla permeabilità della barriera emato-encefalica, con infiammazione cronica e anomalie vascolari, come sclerosi multipla e Alzheimer.
L’anticorpo terapeutico è entrato nel cervello, si è accumulato in aree ricche di fibrina e ha protetto contro la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione, entrambi i modelli di malattia. L’analisi molecolare ha mostrato che il trattamento riduce anche l’attivazione di percorsi biochimici che contribuiscono all’infiammazione e allo stress ossidativo, una potenziale fonte di molecole che possono avvelenare le cellule, inclusi i neuroni.
Abbiamo scoperto che la fibrina contribuisce alla malattia del cervello anche attraverso lo stress ossidativo, un risultato inatteso”, ha spiegato il primo autore Jae Kyu Ryu, un ricercatore della squadra di Akassoglou. “Il trattamento con l’anticorpo mette un freno a questo meccanismo ossidativo guidato dalla fibrina che può contribuire a molte diverse malattie neurodegenerative“, ha detto il ricercatore.
Nel modello murino della malattia di Alzheimer, gli animali sono stati trattati con l’anticorpo dopo aver già sviluppato accumuli di proteine amiloidi nel cervello, un segno distintivo della malattia. Rispetto ai topi trattati con placebo, i topi trattati hanno avuto meno infiammazione del cervello e hanno perso meno neuroni.
Allo stesso modo, il trattamento con l’anticorpo ha ridotto l’attivazione delle cellule infiammatorie e il loro accumulo nei siti di infiammazione nel modello murino di sclerosi multipla. Inoltre, il trattamento ha ridotto la perdita di assoni nervosi che spesso degenerano in pazienti con sclerosi multipla.
“Il nostro studio sostiene che il danno vascolare che porta alla neurodegenerazione può essere un filo conduttore tra le malattie di diverse eziologie con permeabilità della barriera emato-encefalica“, ha detto Akassoglou. “Mirare alla fibrina con l’immunoterapia è un nuovo approccio che potrebbe essere utilizzato per testare i benefici terapeutici della soppressione di questo meccanismo patogeno in più contesti di malattia“.
Utilizzando questo approccio, Akassoglou e il suo team potrebbero essere in grado di raggiungere la neuroprotezione in diversi disturbi senza arrestare le risposte immunitarie protettive o la coagulazione del sangue.
Il prossimo passo sarà quello di produrre una versione dell’anticorpo che può essere usato nei pazienti umani. Dato che il trattamento ha come obiettivo una risposta immunitaria e un fattore di coagulazione del sangue, Akassoglou avverte, tuttavia, che i test di monitoraggio del sistema immunitario e della coagulazione del sangue saranno importanti durante la valutazione clinica.
Fonte: Nature Immunology
