I pazienti con diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio sono in genere sottoposti a trattamenti intensivi che possono includere chirurgia, radioterapia, chemioterapia e chemioterapia mieloablativa, che è la chemioterapia seguita da un midollo osseo o un trapianto di cellule staminali. Indipendentemente da quale trattamento viene utilizzato, il tasso di sopravvivenza globale a cinque anni per questi giovani pazienti è di circa il 50% e il 50% -60% subirà una ricaduta.
Per aiutare a migliorare i risultati del trattamento per i pazienti affetti da neuroblastoma, C. Patrick Reynolds, MD, Ph.D., Direttore del Cancer Center della School of Medicine del Texas Tech University (TTUHSC) e un team di colleghi, hanno recentemente completato uno studio usando Fenretinide, uno dei numerosi derivati della vitamina A noti come retinoidi, per potenziare gli effetti del Venetoclax, un inibitore di una proteina nota come BCL-2 che aiuta le cellule del neuroblastoma a sopravvivere e crescere.
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La squadra di Reynolds comprendeva colleghi ricercatori del TTUHSC Cancer Center Thinh H. Nguyen, Balakrishna Koneru, Sung-Jen Wei, Ph.D., Wan Hsi Chen, Monish Ram Makena, Ph.D., Eduardo Urias e Min H. Kang, Pharm., ha pubblicato il suo studio in Molecular Cancer Therapeutics.
La Fenretinide è stata originariamente sviluppata anni fa nel tentativo di prevenire il cancro al seno. Reynolds ha affermato di aver iniziato a studiare il composto perché aveva visto i derivati della vitamina A produrre un notevole miglioramento della sopravvivenza nel neuroblastoma durante un ampio studio clinico nazionale condotto in precedenza.
“Nello studio di questo farmaco, abbiamo scoperto che a differenza degli altri derivati della vitamina A che impedivano alle cellule cancerose di crescere e diventare più mature, la fenretinide ha funzionato attraverso diversi meccanismi e ha ucciso le cellule“.
“Uno dei problemi”, ha detto Reynolds, “era la formulazione del farmaco. All’epoca, era una capsula orale che non raggiungeva il tipo di livelli che avrebbe davvero ucciso le cellule nei pazienti”. In collaborazione con il National Cancer Institute, Reynolds e il collega del TTUHSC Cancer Center Barry Maurer, MD, Ph.D., i ricercatori hanno sviluppato due nuove formulazioni di fenretinide, una per via orale e l’altra per via endovenosa.
“Quelle formulazioni avevano una notevole attività nel neuroblastoma, che è un tumore molto maligno”, ha detto Reynolds.
Il ricercatore ha iniziato a lavorare con un farmaco sviluppato da AbbVie chiamato Venetoclax. Il farmaco prende di mira molecole proteiche chiamate BCL-2, una delle numerose molecole anti-morte che esistono nelle nostre cellule. BCL-2 è usato per varie funzioni in una cellula normale, ma le cellule tumorali usano la proteina per aiutare a sconfiggere la terapia del cancro. Alcune di queste cellule tumorali, inclusi diversi tipi di neuroblastoma, hanno la tendenza a sovraesprimere BCL-2 per sopravvivere e crescere.
“L’idea è di inibire quelle molecole che sconfiggono la chemioterapia con il Venetoclax perché ha come bersaglio specifico le molecole BCL-2“, ha detto Reynolds. “Il farmaco ha funzionato contro i linfomi negli adulti ed è stato registrato e approvato per l’uso dalla FDA”.
Il laboratorio di Reynolds aveva precedentemente lavorato con farmaci di AbbVie destinati a più famiglie BCL-2, ma Venetoclax aveva preso di mira molecole BCL-2 molto specifiche senza produrre alcune delle tossicità che spesso si verificano nei pazienti.
“Uno degli obiettivi di questo studio era scoprire se Fenretinide avrebbe migliorato gli effetti di Venetoclax, che è ora in uso di routine per un tipo di leucemia e linfoma, come avevamo visto in precedenza con farmaci simili”, ha spiegato Reynolds. “E in effetti, era così”.
Nguyen, un MD / Ph.D. che è stato l’autore principale dello studio, ha condotto un ulteriore lavoro di coltura cellulare che ha dimostrato che la combinazione fenretinide-venetoclax era molto efficace contro le cellule del neuroblastoma.
Usando gli xenotrapianti, che sono cellule tumorali prelevate dall’uomo e cresciute nei topi, Nguyen ha dimostrato che la fenretinide produce un numero significativo di molecole instabili che contengono ossigeno e reagiscono facilmente con altre molecole cellulari. Questo processo, noto come specie reattive dell’ossigeno, è un modo con cui la fenretinide uccide le cellule tumorali.
Tuttavia, questa reazione ha anche sovraregolato o attivato una coppia di fattori di trascrizione, che le proteine utilizzano per attivare o disattivare specifici geni legandosi al DNA vicino. In questo caso, i fattori di trascrizione stavano aumentando la quantità di NOXA che blocca MCL-1, una proteina che può sostituire BCL-2 e aiutare le cellule tumorali a sopravvivere. Pertanto, NOXA è una proteina che supera un meccanismo chiave di resistenza al Venetoclax, causando la morte delle cellule tumorali.
“Quello che sta accadendo è che stiamo eliminando il BCL-2 nella cellula con Venetoclax, ma la cellula si difende sovraregolando MCL-1″, ha detto Reynolds. “Quindi entra in gioco la Fenretinide che innesca l‘upregulation di NOXA, che a sua volta elimina l’MCL-1. Ecco perché la combinazione di questi farmaci è stata così letale per le cellule cancerose e davvero non così tossica per le cellule normali“.
Uno degli ostacoli nel tentativo di far funzionare la terapia del cancro, in particolare con agenti mirati come Fenretinide e Venetoclax, è identificare i pazienti che probabilmente risponderanno positivamente al trattamento. Per fare questo, i ricercatori cercano biomarcatori, che sono caratteristiche uniche che possono essere utilizzate per identificare i tumori che probabilmente risponderanno a un particolare tipo di trattamento. Reynolds ha affermato che Nguyen è stato in grado di dimostrare che un’alta espressione di BCL-2 è un biomarcatore che identifica i pazienti con neuroblastoma che risponderanno molto bene alla combinazione Fenretinide-Venetoclax.
Fonte, EurekAlert
