Un team di ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) ha scoperto una nuova combinazione di farmaci che può essere efficace contro uno dei tumori più letali, il melanoma maligno.
La combinazione – l’associazione di un farmaco mirato contro le mutazioni nel gene BRAF con un secondo farmaco che ha come obiettivo un altro importante percorso di segnalazione – è stata scoperta attraverso uno dei più grandi schermi di combinazione di farmaci contro il cancro, condotti fino ad oggi.
I risultati dello studio, realizzato presso il Centro MGH Cutaneous Biology Research Center and Center for Molecular Therapeutics, sono stati pubblicati dalla rivista PLoS ONE.
“Volevamo vedere se lo screening su larga scala di una variegata collezione di linee cellulari tumorali e un gran numero di farmaci, avrebbe potuto produrre nuove combinazioni per i pazienti affetti dal cancro”, spiega Adam Friedman, MD, PhD, del CBRC e MGH Cancer Center, che ha condotto lo studio. “Effettuando una tale schermata, abbiamo trovato una specifica combinazione di agenti che sono già in uso clinico e che potenzialmente potrebbe essere utilizzata per uno specifico gruppo di pazienti, quelli con tumori BRAF-mutante”.
Friedman osserva che, nonostante il numero crescente di farmaci destinati alle anomalie molecolari che guidano la crescita del tumore, la maggior parte dei pazienti sono trattati con uno solo di questi farmaci, alla volta. Nonostante la terapia mirata, i pazienti subiscono la recidiva del melanoma maligno entro un anno, spesso perché i loro tumori sono diventati farmaco-resistenti e perchè alcuni tumori non rispondono ai farmaci mirati. La combinazione di farmaci anti-cancro appare una strategia promettente poichè il volume di farmaci attualmente in uso o in fase di sviluppo, più di 500, potrebbe rendere più di 100.000 combinazioni di farmaci e questo rende difficile il test su ogni potenziale combinazione, in studi clinici.
I precedenti tentativi di schermare potenziali combinazioni di farmaci hanno analizzato l’uso di pochi farmaci su un numero limitato di linee cellulari o linee in cui le variazioni genomiche erano poco conosciute. Questo studio ha utilizzato 36 linee di cellule di melanoma ben caratterizzate ed assemblate dal Centro MGH per terapie molecolari, per testare tutte le possibili combinazioni di oltre 100 farmaci oncologici, due terzi dei quali sono attualmente in uso clinico.
Più di 5,775 potenziali combinazioni di farmaci, così come ogni singolo farmaco, sono stati sottoposti a screening contro ogni linea cellulare, cercando effetti sul numero e la vitalità delle cellule tumorali. Mentre diverse combinazioni hanno mostrato effetti sinergici, la maggior parte delle combinazioni hanno aumentato la risposta di solo una o due linee cellulari, il che implica che la vulnerabilità del tumore di un singolo paziente a queste combinazioni dipende dalla sua firma genetica unica.
Dal momento che circa la metà dei casi di melanoma maligno sono guidati da mutazione nel gene BRAF, il team si è concentrato su combinazioni che potevano affrontare la resistenza delle cellule tumorali al farmaco vemurafenib inibitore di BRAF. I ricercatori hanno scoperto che la combinazione di vemurafenib con cediranib, un farmaco sperimentale che si rivolge a un gruppo di proteine note per essere coinvolte nella formazione dei vasi sanguigni, ha avuto effetti sinergici contro linee cellulari che erano resistenti al trattamento con vemurafenib da solo, ma non su quelle sensibili al singolo agente terapeutico. Essi hanno inoltre testato questa combinazione in modelli animali in cui due linee di cellule resistenti erano state innestate e hanno trovato significativi effetti sinergici contro entrambi i modelli tumorali.
“Abbiamo bisogno di confermare questa attività sinergica di vemurafenib e cediranib attraverso una più ampia gamma di modelli di melanoma, indagare perché la particolare combinazione è efficace e trovare biomarcatori in grado di predire quali pazienti con melanoma BRAF-mutante dovrebbero ricevere questa combinazione”, dice Friedman, che è ricercatore in Dermatologia presso la Harvard Medical School. ” Quello che è veramente interessante è che questi farmaci sono già in clinica,., Infatti, è già in corso presso un altro centro di ricerca una sperimentazione clinica per una combinazione simile. Potremmo essere in grado di migliorare rapidamente i criteri di selezione per questo studio e identificare i pazienti i cui tumori possono rispondere al nuovo trattamento”.
E aggiunge: “Questo studio è stato in realtà un progetto pilota per un impegno molto più grande all’interno del Centro per terapie molecolari, per mappare le risposte a combinazioni di farmaci su centinaia di linee cellulari di cancro e non solo sul melanoma e cercare nuove combinazioni che potranno beneficiare sottogruppi di pazienti indipendentemente dal particolare tipo di tumore da cui sono affetti. Poiché nella nostra collezione di linee cellulari, le mutazioni e cambiamenti di espressione di geni di ogni linea sono stati documentati, dovremmo essere in grado di identificare in anticipo quali pazienti beneficeranno di questa specifica combinazione”.
Fonte:http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0140310
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