Immagine, sezione del colon da topi privi di KChIP3, colorata per rilevare il muco (in blu). Le cellule produttrici di muco si trovano nelle cripte del colon dove secernono muco nel lume del colon. I topi privi di KChIP3 mostrano una quantità quasi doppia di muco nel lume rispetto ai topi “normali”. Credito CRG.
I ricercatori hanno identificato le proteine che controllano la produzione di muco e suggeriscono indizi per il trattamento delle malattie del colon e delle vie aeree.
Le cellule producono mucina, glicoproteina presente nei secreti mucosi del tratto respiratorio e gastro-intestinale, ad una velocità costante e, se esposte ad un allergene o ad un patogeno, producono rapidamente più mucina. La secrezione, sia rapida che costante della mucina è controllata dal calcio.
Ricercatori del Gerard Cantero-Recasens e Vivek Malhotra volevano capire come le cellule normali secernono mucina nella giusta quantità e qualità per progettare procedure per correggere i difetti di secrezione della mucina nelle malattie in cui viene prodotta troppa o troppo poca mucina, come l’asma , broncopneumopatia cronica ostruttiva, morbo di Crohn e tumore del colon-retto.
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I loro dati pubblicati nelle riviste eLife e Journal of Biological Chemistry, rivelano la presenza di due proteine chiamate TRPM4 e NCX che lavorano insieme per controllare la secrezione di mucina sia nelle cellule sane che nelle cellule derivate da pazienti con fibrosi cistica. I ricercatori hanno anche identificato una terza proteina chiamata KChIP3 che percepisce i livelli di calcio all’interno delle cellule sane per rilasciare la mucina ed è fondamentale per mantenere il corretto spessore dello strato mucoso nel colon. Ciò significa che le cellule possiedono i mezzi per controllare la quantità di mucina che producono in base alle esigenze cellulari. Possono produrre grandi quantità di mucin se un allergene o un patogeno è presente o rilasciarla costantemente per preservare lo strato mucoso.
“In primo luogo, abbiamo realizzato uno schermo del genoma che ha identificato 25 proteine coinvolte nella secrezione di mucina nelle cellule del cancro del colon“, spiega il ricercatore post-dottorato Cantero-Recasens. “Abbiamo scoperto che un gruppo di queste proteine risiede sulla superficie delle cellule per controllare l’ingresso di calcio che a sua volta controlla il rapido rilascio di mucina. Il team ha anche scoperto un sensore di calcio, KChIP3, all’interno delle cellule che controlla la secrezione di mucina della linea di base e che è fondamentale per mantenere il corretto spessore dello strato mucoso. Se questo sensore intracellulare di calcio viene perso, provoca un massiccio rilascio di mucina dalle cellule del cancro del colon “.
Continua il ricercatore: “Siamo rimasti sorpresi da questo risultato: non ci aspettavamo che le cellule usassero diverse fonti di calcio – fonti interne ed esterne – per controllare la secrezione di mucina e non ci aspettavamo di scoprire che il sensore KChIP3 controllasse la linea di base ( basale) della secrezione di mucina. KChIP3 agisce come un “freno” per prevenire il rilascio di mucina. Topi senza il gene KChIP3 hanno uno strato mucoso molto più denso nel colon. Questo significa che KChIP3 potrebbe essere un nuovo bersaglio per i farmaci per controllare le malattie con livelli più alti o più bassi di mucina”.
E studiando diversi tipi di cellule, il team ha scoperto che le cellule utilizzate per controllare la secrezione di mucina sono le stesse sia nel colon che nelle vie aeree. “Questo è un risultato interessante perché significa poter indirizzare le molecole coinvolte nel processo di secrezione della mucina e può essere usato per trattare le malattie delle vie respiratorie come l‘asma o la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), così come le patologie associate al colon“, spiega il Dott. Cantero-Recasens .
Professore e ricercatore ICREA presso il CRG, Vivek Malhotra e il suo gruppo stanno ora lavorando con ricercatori dell’Ospedale Del Mar e IMIM per testare ulteriormente se la mucin e le proteine coinvolte nella secrezione di mucina sono geneticamente modificate in pazienti con malattie delle vie aeree e del colon. Stanno anche lavorando per trovare mezzi chimici per indirizzare le funzioni controllate da queste proteine nella via di secrezione della mucina. Insieme, le procedure genetiche e chimiche per controllare la secrezione di mucina potrebbero rivelare nuovi modi per rilevare e controllare la progressione di asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), malattia dell’intestino irritabile e tumori del colon-retto.
