(Malattie del fegato-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori dell’Università di Niigata, dell’Università di Tokyo, dell’Università di Osaka e dell’Università di Medicina di Tokyo, in Giappone, hanno sviluppato un nuovo approccio che potrebbe rivoluzionare il trattamento, la prevenzione e possibilmente l’inversione dei danni causati dalle malattie del fegato. Questa nuova strategia sfrutta piccole vescicole extracellulari (sEV) derivate da MSC.
La cirrosi e altre malattie epatiche croniche rimangono una preoccupazione per la salute globale, con quasi 2 milioni di decessi segnalati ogni anno, che rappresentano circa il 3,5% dei decessi mondiali annuali. Tutte queste statistiche sono in gran parte guidate dal fatto che a 75 milioni dei 2 miliardi di persone che consumano alcol in tutto il mondo vengono diagnosticati disturbi da consumo di alcol e sono a rischio di sviluppare malattie epatiche indotte dall’alcol. Inoltre, l’elevata prevalenza di danni al fegato indotti da epatite virale continua ad essere in aumento.
Questi numeri che fanno riflettere hanno ispirato un team di scienziati guidato dal Prof.Shuji Terai della Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia, Scuola di Specializzazione in Scienze Mediche e Odontoiatriche, Università di Niigata, a ipotizzare sulla base della conoscenza precedente che la capacità di controllare la fibrosi – che è lo sviluppo di tessuto connettivo fibroso come risposta riparativa a lesioni o danni – nei fegati sotto cirrosi avanzata, spesso viene persa. In un’intervista il Prof. Terai ha detto: “I nostri risultati hanno mostrato che le vescicole extracellulari modificate possono diventare una nuova strategia terapeutica per la cirrosi epatica“. Poiché la cirrosi clinicamente avanzata è una malattia allo stadio terminale che può essere trattata efficacemente solo con il trapianto di fegato al momento, c’è una corsa sul campo con molti scienziati che sviluppano terapie mirate per modulare la fibrosi e favorire la rigenerazione dei tessuti.
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Uno degli approcci più popolari è la terapia cellulare, in cui le cellule stromali mesenchimali (MSC) e i macrofagi hanno mostrato il potenziale per indurre la regressione della fibrosi epatica. La popolarità di questo approccio è incentrata anche sul suo rapporto costo-efficacia perché le MSC non si ottengono solo dal midollo osseo, ma anche da rifiuti medici che includono tessuto del cordone ombelicale, tessuto adiposo e polpa dentale. Oltre alla facilità di disponibilità, le MSC possono anche essere coltivate in modo relativamente semplice in laboratorio. Inoltre, piuttosto che agire direttamente sostituendo i tessuti danneggiati, le MSC hanno precedentemente dimostrato di essere cellule di segnalazione che producono indirettamente citochine, chemochine, fattori di crescita ed esosomi che sono cruciali per la riparazione e la rigenerazione dei tessuti danneggiati. Negli anni, sono stati compiuti notevoli progressi verso lo sviluppo di nuove strategie per il trattamento delle malattie del fegato. Inoltre, precedenti ricerche hanno dimostrato che le MSC hanno effetti antinfiammatori, antifibrotici e antiossidanti attraverso questi fattori umorali. Nonostante il rigetto dei tessuti sia una delle barriere agli interventi di trapianto di cellule / tessuti, le MSC sono attraenti perchè possiedono una bassa immunogenicità e questo può facilitarne l’uso sia nel trapianto autologo (stesso individuo) che nel trapianto allogenico (diversi individui della stessa specie), come evidenziato dalle applicazioni in quasi 1000 studi clinici che coinvolgono altri campi, incluso il trattamento di malattie del fegato.
In una serie di studi sperimentali sui topi, questo team di ricercatori, dell’Università di Niigata, dell’Università di Tokyo, dell’Università di Osaka e dell’Università medica di Tokyo, in Giappone, potrebbe aver scoperto che le piccole vescicole extracellulari (sEV) derivate da Ad-MSC umani precondizionate con IFN-γ (AD- MSC-γ-sEVs) possono indurre la produzione dei macrofagi antinfiammatori che sono gli attori chiave nella riparazione dei tessuti, inclusa la regressione della fibrosi e la promozione della rigenerazione dei tessuti come dimostrato in vitro.
I ricercatori riferiscono che sia le MSC derivate dal tessuto adiposo umano (AD-MSC-sEV) che le AD-MSC-γ-sEV possono promuovere la motilità dei macrofagi e l’attività fagocitica. Inoltre, mostrano anche che gli AD-MSC-γ-sEV contengono proteine inducibili dai macrofagi anti-infiammatori e possono controllare efficacemente l’infiammazione e la fibrosi in un modello murino di cirrosi. A seguito dell’applicazione di RNA-seq a cellula singola, i ricercatori hanno confermato che la terapia con AD-MSC-γ-sEV può indurre cambiamenti trascrizionali multidimensionali. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che le sEV derivati da AD-MSC possono influenzare la forma e la funzione dei macrofagi e reclutarli efficacemente nelle aree danneggiate, promuovendo così la riparazione del tessuto epatico danneggiato.
In un’intervista, il Dottor Atsunori Tsuchiya della Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia, Scuola di Specializzazione in Scienze Mediche e Odontoiatriche, Università di Niigata, che faceva parte del gruppo di ricerca, ha detto: “Sia le cellule stromali mesenchimali che i macrofagi hanno effetti terapeutici per la cirrosi epatica, tuttavia la relazione tra le cellule e i meccanismi d’azione non era chiara. Abbiamo sfidato questo problema”. Ha continuato aggiungendo: “Abbiamo scoperto che le vescicole extracellulari dell’interferone-γ possono promuovere i macrofagi di riparazione dei tessuti che possono far regredire la fibrosi e promuovere efficacemente la rigenerazione del fegato“. A queste parole ha fatto eco anche il Dott.Suguru Takeuchi della Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia, Scuola di Specializzazione in Scienze Mediche e Odontoiatriche, Università di Niigata, che faceva anche parte del gruppo di ricerca, “In questo studio abbiamo chiarito che le vescicole extracellulari delle cellule stromali mesenchimali sono molecole chiave per influenzare i macrofagi”, ha aggiunto il Dottor Takeuchi.
Questo studio pilota proof-of-concept che integra la terapia con i macrofagi, ha un potenziale come strategia per il trattamento delle malattie del fegato utilizzando sEV precondizionati IFN-γ. Tuttavia, l’ulteriore sviluppo e la determinazione dei meccanismi alla base dell’induzione della produzione delle cellule Treg da parte delle MSC precondizionate IFN-γ e degli sEV fanno ancora parte dei loro futuri piani di ricerca prima che questi risultati possano essere tradotti all’uomo in studi clinici controllati e graduali.
Fonte: Nature
