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In una recente recensione pubblicata sulla rivista Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, i ricercatori esaminano i molteplici ruoli dei neutrofili nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD), evidenziano le loro interazioni con il microbiota intestinale.
Le IBD, che comprendono la malattia di Crohn e la colite ulcerosa, derivano da fattori genetici, microbici e ambientali. Le IBD spesso hanno origine da mutazioni con perdita di funzione, che portano a una riduzione delle risposte immunitarie innate, alla soppressione del controllo del microbiota, all’infiammazione secondaria e al danno tissutale.
I neutrofili, vitali nell’immunità innata, sono fondamentali nelle malattie infiammatorie intestinali, in particolare nel morbo di Crohn; tuttavia, queste cellule infiammatorie sono state meno studiate rispetto ad altre cellule immunitarie come le cellule T. Pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno il complesso ruolo dei neutrofili nelle IBD e le loro interazioni con il microbiota intestinale.
Diversità e plasticità dei neutrofili
Contrariamente alle precedenti convinzioni secondo cui i neutrofili sono omogenei, studi recenti hanno rivelato la loro notevole eterogeneità e adattabilità sia in salute che in malattia. Questa complessità è particolarmente evidente nelle IBD, dove i neutrofili hanno fenotipi e funzioni diverse. Queste scoperte sfidano la visione tradizionale dei neutrofili come semplici cellule antimicrobiche, evidenziando così il loro ruolo nella modulazione delle risposte immunitarie e nell’interazione con il microbiota.
Recenti progressi hanno portato all’identificazione di diversi sottotipi di neutrofili, inclusi neutrofili a bassa densità (LDN), neutrofili a densità normale (NDN) e neutrofili associati al tumore (TAN). Tuttavia, le precise differenze funzionali tra questi sottotipi rimangono poco chiare. Inoltre, i distinti stati di attivazione e maturazione dei neutrofili e il modo in cui rispondono agli ambienti tissutali locali aggiungono un ulteriore livello alla loro complessità.
Duplice ruolo dei neutrofili nelle IBD
Nelle IBD, i neutrofili sono fondamentali per la difesa della barriera intestinale, ma contribuiscono anche all’infiammazione cronica e al danno tissutale. Sebbene sia essenziale per combattere gli agenti patogeni, il reclutamento dei neutrofili nella mucosa intestinale può portare alla rottura della barriera epiteliale ed esacerbare l’infiammazione.
I neutrofili amplificano le risposte immunitarie rilasciando specie reattive dell’ossigeno (ROS), granuli citotossici e trappole extracellulari dei neutrofili (NET). Queste azioni, sebbene antimicrobiche, possono causare danni significativi alla mucosa. Al contrario, alcuni sottogruppi di neutrofili svolgono un ruolo protettivo nelle IBD favorendo la riparazione dei tessuti e la risoluzione dell’infiammazione.
Il contributo dei neutrofili all’IBD varia da paziente a paziente ed è influenzato da predisposizioni genetiche e fattori ambientali locali. Comprendere queste influenze è fondamentale per sviluppare terapie mirate che modulino le funzioni dei neutrofili senza compromettere i loro ruoli essenziali.
Neutrofili, microbiota e IBD
Oltre 350 geni di suscettibilità alle IBD sono collegati alle funzioni dei neutrofili, sottolineando così l’importanza di queste cellule nello sviluppo della malattia, in particolare nell’interfaccia ospite-microrganismo. Questi fattori genetici influenzano il comportamento dei neutrofili e la composizione del microbiota, il che sottolinea la complessa dinamica delle interazioni microbiota-neutrofili nelle IBD.
Comprendere la complessa relazione tra neutrofili, microbiota intestinale e IBD è fondamentale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Prendendo di mira questa interazione, potrebbe essere possibile affrontare le esigenze mediche insoddisfatte nel trattamento delle IBD offrendo approcci più efficaci e personalizzati.
I neutrofili svolgono un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’omeostasi intestinale bilanciando il microbiota intestinale, incapsulando i microrganismi commensali durante l’infiammazione e controllando le popolazioni microbiche. Il reclutamento dei neutrofili nella mucosa intestinale, che si basa su recettori della chemiotassi come il recettore 2 delle chemochine con motivo CXC (CXCR2) e citochine come l’interleuchina 17 (IL-17) è vitale per questo equilibrio. In particolare, i neutrofili producono IL-22, rafforzando così il loro ruolo nel contenimento batterico e supportando il ripristino epiteliale nella colite.
L’infiltrazione cronica di neutrofili durante un’infiammazione prolungata può alterare significativamente l’ambiente intestinale. Il loro rilascio di ROS crea un ambiente favorevole per i patogeni come le specie Enterobacteriaceae.
I granuli dei neutrofili rilasciano peptidi antimicrobici (AMP) che interagiscono con il microbiota alterando l’immunità locale e influenzando la composizione del microbiota. Questi meccanismi fanno parte “dell’immunità nutrizionale” del corpo, in cui i neutrofili regolano la biodisponibilità dei micronutrienti essenziali per manipolare la crescita di diverse specie batteriche.
Regolazione delle funzioni dei neutrofili da parte del microbiota
In condizioni normali, il microbiota esercita un’influenza significativa sulle funzioni dei neutrofili, influenzandone così lo sviluppo, il reclutamento, l’attivazione e la maturazione. Questa relazione diventa evidente in condizioni infiammatorie come le IBD, dove le interazioni dirette tra microbiota e cellule immunitarie sono intensificate.
Il microbiota ha un impatto diretto sulla produzione di neutrofili nel midollo osseo. I fattori derivati dal microbiota, inclusi i ligandi dei recettori toll-like (TLR) e le proteine contenenti domini di oligomerizzazione leganti i nucleotidi (NOD), viaggiano dall’intestino al midollo osseo, influenzando così la mielopoiesi. Questo asse intestino-midollo osseo dimostra il ruolo fondamentale del microbiota nella regolazione della produzione di cellule immunitarie.
Il microbiota influenza anche l’attivazione e la maturazione dei neutrofili. In vari modelli sperimentali, è stato dimostrato che le alterazioni della diversità microbica influiscono sul reclutamento e sulla risposta dei neutrofili.
Ad esempio, i neutrofili possono rispondere selettivamente a diversi lipopolisaccaridi batterici (LPS), che influenzano il loro processo di NETosi. Inoltre, è stato scoperto che i probiotici come il Lactobacillus rhamnosus ceppo GG inibiscono l’attivazione dei neutrofili, dimostrando così il potenziale dei fattori derivati dal microbiota nel modulare le funzioni dei neutrofili.
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Gli acidi grassi a catena corta (SCFA), come propionato, acetato e butirrato, svolgono un ruolo significativo nell’influenzare le risposte immunitarie, comprese quelle dei neutrofili. Questi metaboliti influiscono sull’apoptosi dei neutrofili, sulla produzione di ROS e sull’attività fagocitaria. Anche altri metaboliti derivati dal microbiota, inclusi gli acidi biliari e i cataboliti del triptofano, modulano l’ambiente intestinale, che influenza indirettamente il reclutamento e l’attivazione dei neutrofili.
