(Neuropatia periferica e colesterolo-Immagine Credit Public Domain).
La chemioterapia può indurre una neuropatia periferica dolorosa (CIPN), una condizione cronica e un effetto avverso comune per i malati di cancro sottoposti a trattamento. I ricercatori della University of California San Diego School of Medicine, hanno utilizzato un modello murino per dimostrare il ruolo fondamentale del colesterolo nella neuropatia periferica dolorosa e hanno proposto un nuovo approccio terapeutico per invertirla.
I risultati dello studio sono stati pubblicati nel numero online del 10 maggio 2021 del Journal of Experimental Medicine.
Lo studio è derivato da una collaborazione tra i laboratori dell’autore senior dello studio Yury Miller, MD, Ph.D., Professore di medicina e Tony Yaksh, Ph.D., Professore di anestesiologia e farmacologia, entrambi alla UC San Diego School of Medicine. Miller studia il metabolismo del colesterolo e l’infiammazione cardiovascolare e neurologica. Yaksh è specializzato nel dolore neuropatico.
“È stato davvero gratificante lavorare all’incrocio di due discipline e identificare il ruolo del colesterolo nell’attivazione della microglia – cellule immunitarie del midollo spinale – e nella regolazione del dolore cronico”, ha detto la prima autrice dello studio Juliana Navia-Pelaez, Ph.D. , borsista post-dottorato nel laboratorio di Miller. “Il metabolismo del colesterolo era già collegato a condizioni neurologiche, come il morbo di Alzheimer, ma siamo stati i primi a mostrarne il ruolo e i meccanismi sottostanti nel dolore cronico”.
Il colesterolo è essenziale per la funzione cerebrale, sia durante lo sviluppo che nella vita adulta. È un componente importante delle membrane cellulari, un precursore di alcuni ormoni e funge da messaggero cellulare. Tuttavia, l’eccesso di colesterolo è dannoso per la salute umana; l’accumulo di placche di colesterolo nelle grandi arterie spesso causa attacchi di cuore e ictus.
Il team della UC San Diego ha scoperto che i cambiamenti nel metabolismo del colesterolo hanno contribuito alla riprogrammazione della microglia in un modo che ha perpetuato l’infiammazione cronica nel midollo spinale. I topi geneticamente modificati privi di trasportatori del colesterolo nella microglia non erano in grado di rimuovere quantità eccessive di colesterolo, e quindi sperimentavano dolore, anche senza intervento chemioterapico.
La membrana esterna di queste cellule, che normalmente è fluida, si è irrigidita con il colesterolo accumulato sotto forma di piattaforme solide galleggianti chiamate zattere lipidiche. “L’ambiente della zattera lipidica”, hanno detto gli autori, “favorisce l’assemblaggio e l’attivazione di proteine cellulari che mediano la risposta infiammatoria, come il recettore Toll-like-4 (TLR4). Siamo rimasti sorpresi di scoprire che nella neuropatia periferica, le zattere lipidiche ingrandite e gli assemblaggi TLR4 persistevano per giorni e settimane”, ha detto Miller. “Abbiamo persino iniziato a chiamarle “zattere infiammatorie” per sottolineare l’importanza di questi domini di membrana negli stati di neuroinfiammazione e dolore”.
Per invertire gli effetti dannosi del colesterolo eccessivo nella microglia, i ricercatori hanno utilizzato una versione modificata della proteina legante apoA-I (AIBP) che accelera la rimozione del colesterolo e interrompe le zattere infiammatorie, ma non danneggia le zattere lipidiche fisiologiche. Una singola iniezione di AIBP nel canale spinale dei topi ha invertito il dolore neuropatico perifrico e l’effetto terapeutico è durato per diverse settimane, senza effetti avversi.
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“L’effetto di lunga durata che abbiamo osservato con la somministrazione di AIBP indica una riprogrammazione di queste cellule immunitarie che implica che il colesterolo gioca un ruolo fondamentale nell’espressione genica“, ha detto Navia-Pelaez. “Potrebbe anche agire come un driver di alterazioni epigenetiche nella microglia e, in ultima analisi , nel comportamento del dolore”.
Gli autori hanno affermato che i risultati di questo studio fanno parte di una promettente serie di indagini condotte dalla UC San Diego e Raft Pharmaceuticals.
“Resta da fare un lavoro considerevole in termini di sicurezza e cinetica per portare avanti questo nuovo biologico per le sperimentazioni cliniche“, ha detto Yaksh, “ma i risultati attuali sono estremamente promettenti in quanto forniscono un bersaglio fino ad ora non apprezzato nello sviluppo nella gestione del dolore neuropatico cronico“.
