Neuropatia ottica ereditaria di Leber- Immagine:ssame OCT che evidenzia essudati nel contesto retinico. Credit Public Domain.
La neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) è caratterizzata da un inizio brusco e indolore della perdita della vista che colpisce principalmente la visione centrale. Un grave deficit della vista di solito si sviluppa rapidamente e molti individui hanno scotomi centrali bilaterali sostanziali. Mentre una piccola percentuale di pazienti guarisce spontaneamente in qualche modo, la maggior parte continua ad avere deficit della vista. Dopo la fase iniziale, l’acuità visiva di solito si stabilizza, lasciando un numero significativo di pazienti con deficit della vista persistente a vari livelli. La variabilità della storia naturale è stata una sfida per lo sviluppo clinico delle terapie.
Uno studio multinazionale condotto dal LHON Study Group ha evidenziato miglioramenti visivi duraturi e un profilo di sicurezza favorevole a cinque anni dalla terapia genica con Lenadogene Nolparvovec nei pazienti affetti da neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) causata dalla mutazione del gene MT-ND4.
La neuropatia ottica ereditaria di Leber è causata prevalentemente dalla mutazione del gene MT-ND4 nel DNA mitocondriale, caratterizzata da una perdita della vista bilaterale acuta e grave, che colpisce principalmente le cellule gangliari della retina. Le cellule gangliari della retina sono neuroni incaricati di trasmettere informazioni visive dalla retina al cervello.
Lenadogene Nolparvovec, una terapia genica basata sul virus-associato (AAV), è stata sviluppata per combattere la LHON ed è stata valutata in quattro studi clinici precedenti, dimostrando miglioramenti precoci.
Lo studio, “Single-Eye Gene Therapy for Leber Hereditary Optic Neuropathy”, pubblicato su JAMA Ophthalmology, descrive in dettaglio i risultati di RESTORE, un follow-up a lungo termine di due precedenti studi di fase III, RESCUE e REVERSE, che valutano l’efficacia del Lenadogene Nolparvovec nel trattamento della perdita della vista nella neuropatia ottica ereditaria di Leber.
I partecipanti coinvolti negli studi clinici RESCUE e REVERSE hanno ricevuto una singola iniezione intravitreale in un occhio, mentre l’altro occhio ha ricevuto un’iniezione fittizia. Questi studi precedenti includevano pazienti con LHON associata a mutazione MT-ND4 che avevano subito una perdita della vista entro sei mesi (RESCUE) o tra sei e 12 mesi (REVERSE) prima del trattamento.
Dopo due anni di studi iniziali, i pazienti sono stati arruolati nello studio RESTORE per altri tre anni di monitoraggio. Dei 76 pazienti trattati negli studi originali, 72 hanno completato gli studi e 62 sono stati arruolati in RESTORE, con 55 che hanno completato il follow-up di cinque anni.
L‘acuità visiva meglio corretta (BCVA) è stata misurata utilizzando logMAR e le valutazioni della QoL hanno utilizzato il National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25. Le valutazioni di sicurezza hanno incluso il monitoraggio degli eventi avversi oculari e sistemici.
Cinque anni dopo il trattamento, i partecipanti hanno dimostrato miglioramenti bilaterali sostenuti nella acuità visiva. All’inizio, la BCVA media per gli occhi trattati era di 1,5 logMAR (20/600 Snellen), migliorando a 1,4 logMAR (20/500) dopo due anni e rimanendo stabile fino al quinto anno.
Il miglioramento medio della acuità visiva rispetto al nadir (la peggiore visione registrata) è stato di -0,4 logMAR (+4 linee nel grafico dello studio sulla retinopatia diabetica con trattamento precoce) sia negli occhi trattati che in quelli simulati.
Un recupero clinicamente rilevante, definito come un miglioramento della BCVA di almeno -0,3 logMAR (+3 linee), è stato osservato nel 66,1% dei partecipanti (41 su 62). La qualità della vita è migliorata, con guadagni significativi in sette delle 10 sottoscale NEI VFQ-25, tra cui salute mentale e difficoltà di ruolo, e un aumento del punteggio composito di sette punti.
Curiosamente, non sono state osservate differenze significative tra occhi trattati e occhi non trattati. Mentre in qualsiasi altro scenario, non avere differenze apprezzabili tra un trattamento applicato e uno finto potrebbe sembrare un effetto nuovo, il risultato potrebbe in realtà confermare un effetto terapeutico bilaterale precedentemente ipotizzato come risultato del trasferimento del DNA vettoriale all’occhio controlaterale.
Circa il 38,7% ha manifestato lievi eventi avversi oculari, tra cui cataratta, infiammazione intraoculare e pressione intraoculare elevata. L’infiammazione intraoculare si è verificata nel 16,7% degli occhi trattati tra il secondo e il quinto anno, in calo rispetto al 79,0% dei primi due anni.
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La terapia genica con Lenadogene Nolparvovec ha prodotto miglioramenti visivi bilaterali duraturi e ha dimostrato sicurezza a lungo termine nei pazienti con LHON associata a MT-ND4.
I risultati suggeriscono un beneficio terapeutico duraturo, rendendo questo approccio un intervento promettente per una condizione con poche opzioni di trattamento. Studi futuri dovrebbero esplorare ulteriormente l’effetto controlaterale e l’impatto della terapia sulle popolazioni più giovani.
Fonte:Medicalxpress
