Neuroni-Immagine Credito: Pixabay/CC0 Pubblico Dominio-
Di Ludwig Maximilian University di Monaco
Disturbi neurologici, come traumi, ictus, epilessia e varie malattie neurodegenerative, spesso portano alla perdita permanente di neuroni, causando notevoli compromissioni della funzione cerebrale. Le attuali opzioni di trattamento sono limitate, principalmente a causa della sfida di sostituire i neuroni persi.
La riprogrammazione neuronale diretta, una procedura complessa che consiste nel modificare la funzione di un tipo di cellula in un altro, offre una strategia promettente.
Nella coltura cellulare e negli organismi viventi, le cellule gliali, ovvero le cellule non neuronali del sistema nervoso centrale, sono state trasformate con successo in neuroni funzionali. Tuttavia, i processi coinvolti in questa riprogrammazione sono complessi e richiedono una comprensione più approfondita. Questa complessità rappresenta una sfida, ma anche una motivazione, per i ricercatori nel campo delle neuroscienze e della medicina rigenerativa.
Modifiche nell’epigenoma
Due team, uno guidato da Magdalena Götz, titolare della cattedra di genomica fisiologica presso la LMU, responsabile del dipartimento del centro cellule staminali dell’Helmholtz di Monaco e ricercatrice del SyNergy Cluster of Excellence e l’altro guidato da Boyan Bonev dell’Helmholtz Pioneer Campus, hanno esplorato i meccanismi molecolari in gioco quando le cellule gliali vengono convertite in neuroni da un singolo fattore di trascrizione.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Nature Neuroscience.
Nello specifico, i ricercatori si sono concentrati su piccole modifiche chimiche nell’epigenoma. L‘epigenoma aiuta a controllare quali geni sono attivi in cellule diverse in momenti diversi. Per la prima volta, i team hanno ora mostrato quanto sia coordinato il rewiring dell’epigenoma, provocato da un singolo fattore di trascrizione.
Utilizzando nuovi metodi di profilazione dell’epigenoma, i ricercatori hanno identificato che una modifica post-traduzionale del fattore di trascrizione neurogenico di riprogrammazione Neurogenin2 ha un impatto profondo sul ricollegamento epigenetico e sulla riprogrammazione neuronale. Tuttavia, il fattore di trascrizione da solo non è sufficiente per riprogrammare le cellule gliali.
In un’importante scoperta, i ricercatori hanno identificato una nuova proteina, il regolatore trascrizionale YingYang1, come un attore chiave in questo processo. YingYang1 è necessario per aprire la cromatina alla riprogrammazione, a tal fine interagisce con il fattore di trascrizione.
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“La proteina YingYang1 è fondamentale per ottenere la conversione da astrociti a neuroni”, spiega Götz. “Queste scoperte sono importanti per comprendere e migliorare la riprogrammazione delle cellule gliali in neuroni e quindi avvicinarci alle soluzioni terapeutiche“.
Astratto:
“La riprogrammazione neuronale diretta è un approccio promettente per rigenerare i neuroni dalle cellule gliali locali. Tuttavia, i meccanismi di rimodellamento dell’epigenoma e i cofattori che facilitano questo processo non sono chiari. In questo studio, abbiamo combinato la multiomica a singola cellula con la profilazione genomica dell’architettura nucleare tridimensionale e della metilazione del DNA nella riprogrammazione astrocita-neurone del topo mediata rispettivamente da Neurogenin2 (Ngn2) e dalla sua forma resistente alla fosforilazione (PmutNgn2). Dimostriamo che Ngn2 guida il rimodellamento della cromatina multistrato nei siti di interazione dinamica enhancer-gene. PmutNgn2 porta a una maggiore efficienza di riprogrammazione e migliora il rimodellamento epigenetico associato alla maturazione neuronale. Tuttavia, le differenze nei siti di legame o nell’attivazione genica a valle non possono spiegare completamente questo effetto. Invece, abbiamo identificato Yy1, un cofattore trascrizionale reclutato dall’interazione diretta con Ngn2 nei suoi siti bersaglio. Dopo l’eliminazione di Yy1, l’attivazione degli enhancer neuronali, dei geni e, in ultima analisi, della riprogrammazione vengono compromessi senza influenzare il legame di Ngn2. Pertanto, il nostro lavoro evidenzia il ruolo chiave degli interattori dei fattori proneurali nella riprogrammazione neuronale diretta”.
Fonte: Nature Neuroscience
