(Neuroblastoma-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori australiani hanno scoperto un nuovo modo per colpire un cancro infantile aggressivo, il neuroblastoma, uno dei tumori più comuni e pericolosi nei bambini piccoli.
La scoperta potrebbe anche avere importanti implicazioni per alcuni altri tumori aggressivi nei bambini, inclusi alcuni tumori cerebrali, nonché alcuni tumori degli adulti, tra cui il cancro alle ovaie e alla prostata. La nuova ricerca, guidata dagli scienziati del Children’s Cancer Institute e pubblicata su Nature Communications, ha scoperto che una proteina cellulare chiamata ALYREF svolge un ruolo cruciale nell’accelerare gli effetti del gene oncogeno, MYCN, nel neuroblastoma.
Gli scienziati sanno da tempo che un terzo dei bambini con neuroblastoma che ha livelli molto alti di MYCN nelle cellule tumorali ha una prognosi molto più sfavorevole. Tuttavia, poichè MYCN ha dimostrato di essere un obiettivo irraggiungibile per la progettazione di farmaci, gli scienziati hanno rivolto la loro attenzione alla ricerca di altre molecole che lavorano in stretta collaborazione con MYCN.
Nella nuova ricerca, gli scienziati del Children’s Cancer Institute hanno dimostrato che MYCN dipende da ALYREF per guidare la crescita delle cellule di neuroblastoma. Secondo il Dr. Zsuzsi Nagy e i ricercatori principali, il Professor Glenn Marshall AM e il Dr. Belamy Cheung, questa è la prima scoperta al mondo. “Siamo stati in grado di dimostrare per la prima volta che ALYREF si lega e controlla effettivamente la funzione MYCN nelle cellule di neuroblastoma”, spiega il Professor Marshall. “Ciò significa che ora abbiamo una nuova molecola che possiamo prendere di mira … un nuovo modo per arrivare a MYCN e impedirgli di guidare la crescita aggressiva del cancro“.
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Lavorando con le cellule di neuroblastoma, il Professor Marshall e il suo team hanno scoperto che ALYREF si lega direttamente a MYCN per attivare un’altra proteina, USP3, che impedisce la degradazione di MYCN. Ciò mantiene i livelli estremamente elevati di MYCN necessari per guidare il cancro e quindi agisce come un accelerante. Questi risultati suggeriscono fortemente che l’inibizione di ALYREF potrebbe interrompere questo ciclo e rivelarsi una nuova strategia terapeutica molto preziosa per il neuroblastoma ad alto rischio.
Il prossimo passo sarà quello di sviluppare un potente e specifico inibitore di ALYREF: un farmaco in grado di inibire le azioni di questa molecola e testarlo su modelli di laboratorio. “Questa ricerca fornisce nuove conoscenze come base per la scoperta di farmaci per il neuroblastoma“, ha detto il Dr. Cheung. “Una volta trovato un farmaco candidato adatto, possiamo portarlo alla sperimentazione clinica su bambini con alti livelli di MYCN e ALYREF nei loro tumori“.
È interessante notare che il target di ALYREF potrebbe anche rivelarsi un’utile strategia terapeutica per altri tipi di cancro che, come il neuroblastoma ad alto rischio, sono noti per essere guidati da MYCN. Questi includono tumori del sangue, medulloblastoma, glioblastoma, retinoblastoma, cancro ovarico, tumore di Wilms e cancro alla prostata neuroendocrino. Saranno necessarie ulteriori ricerche per esplorare questo potenziale.
Spiegano gli autori:
“L’ espressione di ALYREF è disregolata in diversi tipi di cancro. Gli studi hanno individuato ALYREF come regolatore della crescita delle cellule tumorali, poiché l’esaurimento di ALYREF si traduce in una significativa diminuzione della proliferazione cellulare. Inoltre, il knockdown di ALYREF ha causato una significativa diminuzione della migrazione delle cellule tumorali. I nostri dati in vitro e in vivo supportano fortemente il ruolo di ALYREF come co-driver per l’oncogenesi nel neuroblastoma. Suggeriamo inoltre che la relazione regolatoria descritta in questo lavoro tra ALYREF e MYCN possa estendersi ad altri tipi di cancro umano con elevata dipendenza da MYC / MYCN (medulloblastoma, retinoblastoma, tumori maligni ematologici, glioblastoma, cancro ovarico, tumore di Wilms, cancro alla prostata neuroendocrino). Alta espressione di ALYREF nel tessuto tumorale del neuroblastoma aveva un significato prognostico, che era indipendente dall’amplificazione di MYCN, pertanto sosteniamo che ALYREF possa avere effetti oncogeni indipendenti da MYCN. Nonostante notevoli analisi condotte in questo studio sul circuito normativo ALYREF e MYCN, non è ancora del tutto chiaro come MYCN -promuove livelli oncogenici di cellule ALYREF ripeogrammate per aiutare lo stato del cancro. Il nostro studio estende le conoscenze sui geni cruciali per la progressione del tumore nei pazienti con neuroblastoma e indica che il complesso regolatorio ALYREF-USP3-MYCN è prezioso come potenziale bersaglio per il trattamento del neuroblastoma sfruttando la dipendenza forzata da ALYREF presente in MYCN“.
Fonte: Nature
