Neuroblastoma Studio-Dall’ospedale pediatrico di ricerca St. Jude. lmmagine da sinistra a destra: co-primo autore corrispondente Min Pan, Ph.D., co-primo autore Yinwen Zhang, Ph.D., St. Jude Department of Computational Biology, co-autore corrispondente John Easton, Ph.D., direttore del St. Jude Computational Biology Genomics Laboratory e co-autore corrispondente senior Paul Geeleher, Ph.D., St. Jude Department of Computational Biology. Credito: St. Jude Children’s Research Hospital.
Il neuroblastoma è un tumore solido che si sviluppa nei bambini. Quando è ad alto rischio, la malattia ha una prognosi sfavorevole. Decenni fa, l’aggiunta del farmaco acido retinoico al trattamento del neuroblastoma aumentava la sopravvivenza del 10-15%. Tuttavia, questo effetto era evidente solo nel consolidamento post-chemioterapia dopo che i tumori primari voluminosi erano stati ampiamente eliminati. Il motivo per cui l’acido retinoico è efficace in questo contesto, ma non contro i tumori primari, è oggetto di speculazioni da quasi 50 anni.
Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital hanno risolto il mistero in un nuovo studio, dimostrando che l’acido retinoico usa un nuovo meccanismo per uccidere il neuroblastoma metastatico. Il farmaco “sequestra” un normale percorso di sviluppo per innescare la morte delle cellule cancerose.
I risultati, che hanno implicazioni per i futuri approcci di terapia combinata, sono stati pubblicati oggi su Nature Communications.
“Siamo giunti a una spiegazione per una contraddizione decennale sul perché l’acido retinoico funzioni nel consolidamento post-chemioterapia ma abbia scarso impatto sui tumori neuroblastoma primari”, ha affermato l’autore senior co-corrispondente Paul Geeleher, Ph.D., Dipartimento di biologia computazionale di St. Jude. “L’attività dell’acido retinoico dipende in larga misura dal microambiente cellulare“.
Il microambiente cellulare è la zuppa di sostanze chimiche, proteine e altri segnali che circondano una cellula e che è unica per quella parte del corpo. Ad esempio, il microambiente del midollo osseo contiene segnali per far crescere le cellule del sangue e ristrutturare le ossa. Le cellule di neuroblastoma metastatizzate spesso migrano verso il midollo osseo, dove la segnalazione del pathway della proteina morfogenetica ossea (BMP) è altamente attiva. I ricercatori hanno dimostrato che la segnalazione BMP rende le cellule di neuroblastoma molto più vulnerabili all’acido retinoico.
“Inaspettatamente, abbiamo scoperto che le cellule che esprimevano geni dal percorso di segnalazione BMP erano molto sensibili all’acido retinoico“, ha affermato il co-primo autore corrispondente Min Pan, Ph.D., Dipartimento di biologia computazionale St. Jude. “Tuttavia, poiché il microambiente del midollo osseo fa sì che le cellule del neuroblastoma presentino un’attività BMP più elevata, ciò ha spiegato chiaramente perché l’acido retinoico è molto efficace nel trattamento di quelle cellule durante la terapia di consolidamento, ma non dei tumori primari durante il trattamento iniziale“.
Dirottare lo sviluppo per guidare la morte delle cellule del neuroblastoma metastatico
Utilizzando la tecnologia di editing genetico, gli scienziati hanno scoperto la relazione tra la segnalazione BMP e l’acido retinoico. Hanno assemblato un gruppo di linee cellulari di neuroblastoma sensibili all’acido retinoico, quindi hanno tagliato i geni per scoprire quali erano responsabili dell’attività del farmaco. I geni nel percorso BMP hanno avuto l’effetto maggiore, fornendo al contempo una spiegazione plausibile per i diversi risultati dell’acido retinoico nei pazienti.
“Abbiamo scoperto che, nel neuroblastoma, la segnalazione BMP funziona con la segnalazione dell’acido retinoico nello stesso modo in cui avviene durante lo sviluppo“, ha affermato il co-primo autore Yinwen Zhang, Ph.D., Dipartimento di biologia computazionale di St. Jude. Zhang ha caratterizzato il modo in cui i fattori di trascrizione, le proteine che legano il DNA per regolare l’espressione genica, hanno portato a risultati diversi nelle cellule di neuroblastoma altamente sensibili o insensibili all’acido retinoico.
“Se ci sono già molti fattori di trascrizione del percorso di segnalazione BMP sul DNA, allora la segnalazione dell’acido retinoico si combina con esso per promuovere l’espressione genica correlata alla morte cellulare a valle. Ciò si verifica sia nello sviluppo embrionale normale che nelle cellule di neuroblastoma in determinati microambienti“, ha affermato Zhang.
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“Siamo i primi a scoprire un esempio di ‘sequestro’ di un normale processo di sviluppo embrionale preservato nel cancro che possiamo sfruttare terapeuticamente“, ha affermato Geeleher. “Ora possiamo cercare processi simili in altre malattie per progettare strategie di trattamento meno tossiche e più efficaci”.
Fonte:Nature Communications