Il blocco della proteina METTL3 può aumentare la sensibilità alla chemioterapia nel neuroblastoma, secondo una ricerca dell’Università di Goteborg. Lo studio mostra come specifiche modifiche dell’RNA influenzano l’espressione genica nello sviluppo precoce del neuroblastoma.
Gli studi sono stati condotti sui topi e i risultati sono stati pubblicati sull’EMBO Journal. Mentre la ricerca si concentra sui meccanismi alla base del neuroblastoma, potrebbe essere il punto di partenza per indagini più incentrate sulla clinica.
“La proteina METTL3 potrebbe essere utilizzata come bersaglio farmacologico per sviluppare inibitori efficaci in grado di ridurre la crescita del tumore e aumentare l’efficacia della chemioterapia nei pazienti affetti da neuroblastoma“, afferma Tanmoy Mondal, ricercatore presso l’Università di Göteborg che ha guidato lo studio.
Il neuroblastoma è un tipo di cancro che si sviluppa nel tessuto nervoso periferico e colpisce principalmente i bambini piccoli. La gravità della malattia può variare notevolmente. Molti casi si risolvono da soli, ma alcuni bambini sviluppano una forma altamente resistente al trattamento e con una prognosi sfavorevole.
Nuovo potenziale trattamento per il neuroblastoma ad alto rischio
Lo studio suggerisce che l’inibizione di METTL3 potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica per il neuroblastoma ad alto rischio, soprattutto nei casi resistenti alle terapie attuali.
Si è scoperto che la proteina METTL3 svolge un ruolo importante nel neuroblastoma alterando l’espressione di alcuni geni che controllano la crescita cellulare. Bloccando METTL3, una proteina che regola la modifica dell’RNA m6A, i ricercatori sono stati in grado di promuovere la differenziazione delle cellule tumorali, rendendole più ricettive al trattamento. L’aumentata differenziazione ha fatto sì che le cellule tumorali iniziassero a comportarsi più come cellule normali.
Quando i farmaci che inibiscono METTL3 sono stati associati alla chemioterapia, i ricercatori hanno osservato una maggiore riduzione del tumore nei topi rispetto a quelli sottoposti solo a chemioterapia.
Cellule nervose mature
Lo studio esplora come le modifiche dell’RNA influenzano il comportamento delle cellule cancerose. Mostra che METTL3 modifica i geni HOX in un modo che promuove uno stato di cancro indifferenziato e aggressivo. I geni HOX sono coinvolti nella differenziazione delle cellule nervose, aiutando le cellule staminali a svilupparsi in cellule nervose mature. Nel neuroblastoma, l’espressione di questi geni è spesso interrotta.
“Bloccando METTL3, siamo stati in grado di invertire questo processo, consentendo alle cellule tumorali di differenziarsi e perdere le loro caratteristiche aggressive. Ciò potrebbe essere particolarmente prezioso nel trattamento del neuroblastoma amplificato da MYCN, una forma della malattia associata a scarsi risultati“, afferma Ketan Thombare, dottorando presso l’Università di Goteborg e uno degli autori principali.
Nonostante i risultati promettenti dello studio, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare in che modo gli inibitori di METTL3 possano essere utilizzati in ambito clinico.
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Spiegano gli autori:
“Il neuroblastoma (NB) è il tumore extracranico infantile più comune, causato dalla differenziazione impropria delle cellule della cresta neurale del tronco (tNCC) in via di sviluppo nel sistema nervoso simpatico. La modifica epitranscrittomica della N 6 -metiladenosina (m 6 A) controlla l’espressione genica post-trascrizionale, ma il meccanismo mediante il quale il complesso m 6 A metiltransferasi METTL3/METTL14/WTAP viene reclutato in loci specifici deve ancora essere completamente caratterizzato. Abbiamo esplorato se l’epitrascrittoma m 6 A potesse perfezionare la regolazione genica nel tNCC in migrazione/differenziazione. Dimostriamo che la modifica m 6 A regola l’espressione dei geni HOX nel tNCC, contribuendo così alla loro tempestiva differenziazione in neuroni simpatici. Inoltre, mostriamo che i geni HOX posteriori sono m 6 A modificati nel NB amplificato da MYCN con espressione ridotta. Forniamo la prova che la sovraespressione sostenuta dell’oncogene MYCN nel tNCC guida il reclutamento di METTL3 in uno specifico sottoinsieme di geni, inclusi i geni HOX posteriori, creando uno stato indifferenziato. La deplezione/inibizione di METTL3 induce danni al DNA e differenziazione delle cellule che sovraesprimono MYCN e aumenta la vulnerabilità ai farmaci chemioterapici negli xenotrapianti derivati da pazienti (PDX) amplificati da MYCN in vivo, suggerendo che l’inibizione di METTL3 potrebbe essere un potenziale approccio terapeutico per NB”.
Sinossi
“Siamo fiduciosi che la nostra ricerca aprirà la strada a nuove sperimentazioni cliniche e, in seguito, a nuovi trattamenti in grado di salvare vite umane”, afferma Roshan Vaid, altro autore principale dello studio e ricercatore post-dottorato presso l’Università di Göteborg.
Fonte:The EMBO Journal