Neuroblastoma-Immagine Credit Public Domain-
Il neuroblastoma, il tumore solido più frequente nei neonati, mostra esiti molto diversi dalla regressione spontanea alla malattia mortale. Quando questi diversi tumori hanno origine e come si evolvono non è noto.
Un gruppo di ricerca guidato dal German Cancer Research Center di Heidelberg, in Germania, ha scoperto che la sequenza genetica di un tumore può essere letta come un orologio molecolare, ricondotto alla sua più recente cellula progenitrice comune. L’estrazione della durata dell’evoluzione del tumore può fornire un predittore accurato degli esiti del neuroblastoma.
In un articolo pubblicato su Nature Genetics intitolato “Il neuroblastoma si presenta nelle prime fasi dello sviluppo fetale e la sua durata evolutiva predice l’esito“, il team descrive in dettaglio i passaggi che hanno compiuto per identificare un orologio genomico testato su una popolazione sequenziata dell’intero genoma combinata con analisi e modelli matematici, per identificare i marcatori di evoluzione, la tracciabilità e un probabile punto di origine dei neuroblastomi infantili.
Le cellule tumorali iniziano la vita come tessuti sani eroici, con il tipo di tutti per uno, uno per tutti. Ad un certo punto, qualcosa va storto e una cellula buona diventa “cattiva”.
Questa cellula tumorale inizia con problemi di comunicazione durante la divisione o una lesione al DNA che si verifica con grande regolarità in tutto il corpo. In genere tutto questo viene gestito prima che i problemi possano iniziare da un meccanismo di riparazione. Se la riparazione non può essere effettuata, è tempo di impegnarsi nell’apoptosi o nella morte cellulare.
Una risposta cellulare sana a una richiesta di apoptosi ha il compito di mantenere al sicuro tutte le cellule circostanti e i tessuti cellulari. Se una cellula non è in grado di sentire il richiamo dell’apoptosi, come può accadere con un danno cromosomico, non intraprende alcuna azione. Senza il comportamento conforme per crescere o smettere di crescere, una cellula diventa una minaccia per l’ambiente circostante, una cellula canaglia che se prolifera senza controllo diventa un tumore.
Una cellula da sola, non più in grado di comunicare con i suoi vicini perché ha perso la rete di comunicazione tra le cellule, cerca ancora di sopravvivere. All’interno di una cellula c’è la maggior parte di ciò di cui ha bisogno per continuare la missione della vita: crescere, riprodursi e prosperare. Ma dall’esterno la prospettiva è molto diversa. Dall’esterno della cellula isolata e ferita, il cancro sta crescendo. A seconda di dove si trova il cancro e di come è strutturato, i risultati possono essere molto diversi.
Spiegano gli autori:
“ I tumori della prima infanzia forniscono un paradigma per l’evoluzione del cancro nel contesto dello sviluppo. Una domanda chiave è come le mutazioni guida sovvertono il normale sviluppo del tessuto di origine. Il tumore solido più comune nei neonati, il neuroblastoma, insorge nel sistema nervoso simpatico. Una caratteristica sorprendente del neuroblastoma è l’ampio spettro di esiti clinici, che vanno da casi a basso rischio che richiedono un trattamento leggero o nullo a malattie ad alto rischio che rimangono fatali per circa il 50% dei pazienti. Mutazioni caratteristiche, tra cui l’amplificazione di MYCN, l’aumento dei meccanismi di mantenimento dei telomeri (TMM) e l’aumento (17q) o la perdita (1p, 11q) di segmenti cromosomici, sono stati associati a malattia ad alto rischio. Tuttavia, la stratificazione prospettica dei pazienti in osservazione e diversi gruppi di trattamento rimane una sfida formidabile. In questo articolo, studiamo come i neuroblastomi hanno origine nello sviluppo e si evolvono geneticamente e ci chiediamo se questa comprensione possa fornire approfondimenti sulla gravità e sugli esiti della malattia. In questo studio quantifichiamo l’evoluzione somatica del neuroblastoma mediante sequenziamento profondo dell’intero genoma, analisi dell’orologio molecolare e modellazione genetica della popolazione in una coorte completa che copre tutti i sottotipi. Scopriamo che i tumori nell’intero spettro clinico iniziano a svilupparsi tramite mitosi aberranti già nel primo trimestre di gravidanza. I neuroblastomi con prognosi favorevole si espandono clonalmente dopo una breve evoluzione, mentre i neuroblastomi aggressivi mostrano un’evoluzione prolungata durante la quale acquisiscono meccanismi di mantenimento dei telomeri. Gli eventi iniziali di aneuploidizzazione condizionano l’evoluzione successiva, con neuroblastoma aggressivo che mostra instabilità genomica precoce. Troviamo che la durata dell’evoluzione è un accurato predittore del risultato. Pertanto, la comprensione dell’evoluzione del neuroblastoma può guidare in modo prospettico le decisioni terapeutiche“.
Nel caso del neuroblastoma, il tumore solido più frequente nei neonati, è possibile un ampio spettro di esiti clinici, che vanno da casi a basso rischio che richiedono un trattamento leggero o nullo a una situazione ad alto rischio fatale per circa il 50% dei pazienti.
Nel presente studio, sono state analizzate retrospettivamente coorti di neuroblastoma primari e recidivati. Il sequenziamento dell’intero genoma è stato applicato a 100 neuroblastomi e convalidato in un gruppo indipendente di 86. Le varianti neutre a singolo nucleotide sono state selezionate e monitorate come un orologio molecolare per cronometrare gli eventi chiave.
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I ricercatori hanno scoperto che la durata dell’evoluzione del neuroblastoma è risultata essere un accurato predittore del risultato. Le cellule che sono diventate rapidamente tumori lo hanno fatto senza la capacità di sostenere la crescita, mentre altre che sono più lentamente diventate tumori hanno costruito un’infrastruttura per tattiche di sopravvivenza più prolungate e aggressive. Sapendo questo, i ricercatori potrebbero quindi identificare i neuroblastomi con esiti clinici favorevoli.
Storia delle origini
I tumori in tutto lo spettro clinico probabilmente iniziano a svilupparsi tramite mitosi aberranti già nel primo trimestre di gravidanza. Questo è quando il midollo surrenale si forma dai neuroblasti simpatici e la modellazione suggerisce che l’evento oncogenico iniziale è limitato a questa finestra temporale. I trascrittomi dei neuroblastomi assomigliano maggiormente a quelli dei neuroblasti simpatici che sono altamente proliferativi nel primo trimestre, il che può renderli vulnerabili all’aneuploidia (anomalie cromosomiche).
Ora è in corso un enorme sforzo per compilare un atlante genetico, un documento di ogni cellula del corpo umano, delle sue funzioni e delle comunicazioni interconnesse. Tutto ciò che la scienza ha rivelato, dall’anatomia di base alla scoperta del DNA e al progetto del genoma umano. Dallo svelare i modi in cui il DNA viene trascritto, unito, tradotto e modificato al modo in cui l’epigenetica e le varianti genetiche influenzano la salute. Tutto questo porta a una piattaforma da cui possiamo comprendere l’evoluzione cellulare molecolare in modi sufficientemente predittivi per adottare misure proattive, preventive e procedurali per garantire una longevità sostenuta della vita umana.
L‘attuale studio è una finestra su quel futuro, con una comprensione predittiva e dipendente dal tempo dell’evoluzione molecolare di un singolo tipo di cellula tumorale. L’era della moderna scienza medica miracolosa non è l’era in cui viviamo, ma è l’era che stiamo costruendo.
Fonte:Nature Genetics
