Nervo ottico-Immagine a sinistra (A) mostra quattro nervi ottici che sono stati schiacciati. Il tessuto nervoso vivo si illumina di verde in questa immagine, mentre il tessuto nervoso danneggiato è scuro. Il nervo superiore non è stato trattato con alcun fattore rigenerativo e non vi è alcuna ricrescita del nervo (mostrato dall’area uniformemente scura sulla destra). Il secondo e il terzo nervo sono stati trattati con fattori di rigenerazione precedentemente identificati e mostrano tessuto nervoso vivo oltre la zona schiacciata. Il nervo inferiore è stato trattato con Nfe3 e mostra anche tessuto nervoso vivo oltre la regione schiacciata. (B) mostra i primi piani delle sezioni sinistra, centrale ed estrema destra dei nervi schiacciati. Il nervo trattato con Nfe3 (in basso) mostra una rigenerazione altrettanto buona o migliore rispetto ai nervi trattati con gli altri fattori (due righe centrali). Credito: Università del Connecticut.
Il danno al nervo ottico può portare a cecità irreversibile. Un fattore di rigenerazione recentemente studiato potrebbe cambiare la situazione. “Nfe2l3 promuove la neuroprotezione e la rigenerazione degli assoni a lunga distanza dopo un infortunio in vivo“, riferiscono i ricercatori dell’UConn nel numero di maggio 2024 di Experimental Neurology.
Secondo i Centers for Disease Control (CDC), la cecità e i disturbi della vista dovuti a danni al nervo ottico colpiscono più di 3 milioni di persone solo negli Stati Uniti. La ragione più comune di tale danno è il glaucoma, una famiglia di malattie dell’occhio che influenzano il flusso del liquido nell’occhio, danneggiando infine il lungo fascio di cellule che collega la retina al cervello. Quel fascio di cellule è il nervo ottico. Le cellule del nervo ottico non ricrescono dopo essere state danneggiate, portando alla perdita permanente della vista.
Ora, un team di ricercatori nel laboratorio del neuroscienziato Ephraim Trakhtenberg della UConn School of Medicine ha dimostrato che una proteina precedentemente ritenuta non importante può stimolare la ricrescita delle cellule nervose. La proteina è chiamata fattore nucleare eritroide 3 (Nfe3) ed è unica dei nervi che hanno origine nella retina. Normalmente non è prodotta dai neuroni adulti.
Trakhtenberg e colleghi sospettavano che Nfe3 svolgesse un ruolo specifico nella crescita dei nervi e che avrebbero potuto sfruttarlo per far ricrescere i nervi dopo un infortunio. Hanno utilizzato topi adulti con i nervi ottici schiacciati e hanno stimolato la produzione di Nfe3 con una terapia genica. Proprio come speravano i ricercatori, le singole fibre nervose nei nervi ottici danneggiati dei topi hanno cominciato a ricrescere.
La ricrescita è stata significativa, buona quanto i migliori fattori rigenerativi precedentemente conosciuti. Ma Nfe3 è diverso e più promettente rispetto ad alcuni di questi altri fattori di rigenerazione. Alcuni di questi altri fattori rigenerativi hanno degli svantaggi: tendono a causare infiammazioni o rischiano di indurre tumori. Nfe3 non ha problemi simili.
“Questo apre la strada ad un nuovo regno di ricerca. Potrebbe aiutare a trattare il glaucoma e altri tipi di danni ai nervi”, dice Trakhtenberg.
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Spiegano gli autori:
“Nfe2l3 (noto anche come Nrf3) appartiene alla famiglia di proteine Cap’n’collar (Cnc), insieme a Nfe2l1 e Nfe2l2, che regolano diversi processi fisiologici e fisiopatologici, inclusa la risposta cellulare allo stress ossidativo. Lo stesso Nfe2l3 è coinvolto nella risposta antiossidante, nel metabolismo dei lipidi, nella proliferazione e nella differenziazione degli oligodendrociti. Sono stati identificati anche molteplici fattori a monte e a valle di Nfe2l3. Topi knockout (KO) Nfe2l3 si sviluppano senza anomalie evidenti, presumibilmente a causa della ridondanza con membri Nfe2l1 o Nfe2l2 della stessa famiglia di proteine. Tuttavia, i topi KO Nfe2l3 esposti a lesioni polmonari perdono peso e, quando esposti ad agenti cancerogeni, producono linfoblasti. Nel sistema nervoso centrale (SNC) adulto, sulla base della trascrittomica di singole cellule, Nfe2l3 è espresso principalmente negli oligodendrociti, ma non espresso in modo significativo nei neuroni. Tuttavia, almeno a livello embrionale e neonatale, Nfe2l3 è stato associato allo sviluppo dei neuroni piramidali quasi sporgenti e di proiezione corticotalamica dello strato corticale 5, rispettivamente, in cui la sua espressione è diminuita durante maturazione ed è stato messo a tacere dall’età adulta. Poiché nel sistema nervoso centrale la capacità di crescita intrinseca degli assoni neuronali diminuisce durante la maturazione dello sviluppo, è possibile che Nfe2l3, la cui espressione diminuisce durante la maturazione in sottoinsiemi di neuroni di proiezione corticale, possa svolgere un ruolo ruolo nella crescita degli assoni di alcuni tipi di neuroni. Sebbene i topi KO Nfe2l3 sembrino svilupparsi normalmente (il che potrebbe essere dovuto alla ridondanza compensativa con Nfe2l1 e Nfe2l2), i topi KO Nfe2l3 mostrano fenotipi quando sfidati. Pertanto, abbiamo ipotizzato che Nfe2l3 possa mostrare un fenotipo di crescita degli assoni quando sfidato da un infortunio. Poiché lo stress ossidativo è uno dei primi eventi intracellulari patologici negli RGC dopo la lesione da schiacciamento del nervo ottico assonale (ONC), abbiamo selezionato ONC come sfida per studiare le potenziali funzioni neuronali di Nfe2l3 in vivo. Innanzitutto, abbiamo verificato se l’espressione di Nfe2l3 è associata allo sviluppo di altri neuroni di proiezione del sistema nervoso centrale delle cellule gangliari della retina (RGC). Quindi, abbiamo testato se l’espressione di Nfe2l3 negli RGC avrebbe suscitato neuroprotezione e/o promosso la rigenerazione degli assoni dopo l’esposizione a lesioni ONC e abbiamo confrontato gli effetti con il target di importanti regolatori della rigenerazione degli assoni a lunga distanza. Infine, abbiamo caratterizzato la rete genetica associata a Nfe2l3 negli RGC neonatali (prima che la sua espressione diminuisca durante la maturazione), che ha fornito informazioni sui potenziali meccanismi molecolari delle funzioni di Nfe2l3 nei neuroni“.
Il passo successivo è osservare le cellule nervose in rigenerazione per diversi mesi per vedere se alla fine si riconnettono al cervello, un passo necessario per ripristinare la vista. Se si riconnettessero al cervello, Nfe3 potrebbe davvero essere un potenziale trattamento per i casi di danno al nervo ottico. Potrebbe anche essere potenzialmente prescritto a scopo preventivo, per arrestare la perdita della vista in malattie che col tempo danneggiano lentamente i neuroni della retina e il nervo ottico.
Se il fattore riesce a riparare il nervo ottico, potrebbe anche essere utile nel trattamento della paralisi e di altre forme di danno ai nervi nel cervello e nel midollo spinale.
Fonte:Experimental Neurology
