I ricercatori della Northwestern Medicine hanno scoperto una nuova via di segnalazione attivata dagli interferoni, un gruppo di proteine del sistema immunitario, che sopprime la risposta antitumorale degli interferoni nei pazienti con un particolare tipo di cancro del sangue, le neoplasie mieloproliferative, secondo i risultati di uno studio pubblicato su Nature Communications.
Prendere di mira questo percorso, in combinazione con la terapia con interferone, può fornire un nuovo approccio per migliorare la risposta terapeutica e gli esiti complessivi del paziente.
“Le cose non sono semplici nel modo in cui opera il sistema immunitario. Ci sono diverse rotture ed equilibri che controllano la risposta immunitaria. Qui, abbiamo definito un circuito di segnalazione unico e identificato gli eventi cellulari che si verificano quando l’interferone si lega al suo recettore e inizia a modificare le risposte cellulari “, ha affermato Leonidas Platanias, MD, Ph.D., Jesse, Sara, Andrew, Abigail, Benjamin ed Elizabeth Lurie Professore di oncologia, Direttore del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University e autore senior dello studio.
Gli interferoni sono un gruppo di proteine di segnalazione del sistema immunitario e fanno parte della prima linea di difesa dell’organismo contro le malattie. Quando vengono rilasciati dalle cellule ospiti, gli interferoni attivano le cellule immunitarie per combattere virus e cancro inibendo la crescita, la sopravvivenza, la migrazione e altre proprietà pro-tumorigene del tumore.
La terapia con interferone, in particolare l’interferone-alfa, ha precedentemente dimostrato di essere efficace nel trattamento delle neoplasie mieloproliferative, un tipo di tumore del sangue in cui i pazienti presentano mutazioni nelle cellule staminali del midollo osseo. La malattia può causare un aumento del rischio di sanguinamento, trombosi, fibrosi del midollo osseo e spesso progredisce verso la leucemia mieloide acuta.
Tuttavia, i meccanismi con cui gli interferoni possono trattare le neoplasie mieloproliferative sono rimasti sconosciuti, così come il motivo per cui alcuni pazienti rispondono bene alla terapia con interferone-alfa e altri no.
Nel presente studio, il team di Platanias ha analizzato campioni di sangue e midollo osseo da pazienti con diagnosi di due tipi di neoplasie mieloproliferative – policitemia vera e trombocitemia essenziale – raccolti prima e 12 mesi dopo che i pazienti avevano ricevuto la terapia con interferone-alfa.
Studiando questi campioni, i ricercatori hanno identificato la fosforilazione della proteina ULK1, che è tradizionalmente coinvolta nell’autofagia, o quando il corpo ripulisce le cellule danneggiate per rigenerarne di nuove. I ricercatori hanno scoperto che questo nuovo percorso di ULK1 è essenziale per la risposta antitumorale dell’interferone e che livelli aumentati di ULK1 erano direttamente correlati con una migliore attività antitumorale dell’interferone.
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“Nel nostro studio, abbiamo identificato per la prima volta che il trattamento con interferone induce la fosforilazione della proteina ULK1 in due nuovi siti, necessari per l’espressione di importanti geni responsivi all’interferone antitumorale”, ha affermato Diana Saleiro, Ph.D., ricercatrice assistente Professore di Medicina nella Divisione di Ematologia e Oncologia e autore principale dello studio.
I ricercatori hanno anche documentato in vivo e in vitro modelli di neoplasie mieloproliferative, il che suggerisce che quando questa via è impegnata, due proteine che interagiscono strettamente con ULK1 – ROCK1 e ROCK2 – vengono attivate e innescano un ciclo di feedback negativo che sopprime la risposta antitumorale dell’interferone.
Una maggiore espressione di ROCK1 e ROCK2 è comunemente osservata nei pazienti con neoplasie mieloproliferative, quindi l’inibizione di queste proteine in combinazione con l’interferone-alfa può migliorare la risposta al trattamento per questi pazienti, secondo gli autori.
“Mostriamo che se prendiamo di mira queste proteine con un farmaco, possiamo migliorare la capacità degli interferoni di uccidere le cellule maligne“, ha detto Platanias, aggiungendo che i risultati attuali potrebbero applicarsi anche ad altri tipi di cancro che possono rispondere all’attività dell’interferone.
“Esiste un gruppo di altri tumori in cui il trattamento con interferone ha attività clinica e ipotizziamo che potrebbe esserci una situazione simile anche in quelle cellule”, ha detto Platanias.
Fonte:Nature
