Nelle infezioni polmonari da fibrosi cistica, l’efficacia degli antibiotici può essere influenzata dal pH e dall’ossigeno

Immagine: l’ossigeno stratifica le comunità batteriche in un modello polmonare di fibrosi cistica: ogni banda rappresenta una sezione di 1 mm in tubi simili a bronchiolo. La colorazione indica la distribuzione di una particolare specie batterica attraverso un gradiente di ossigeno lungo il tubo, dal contenuto alto nella parte superiore a basso nella parte inferiore. Gli agenti patogeni, i batteri che causano problemi di salute, si distribuiscono in modo diverso lungo il gradiente rispetto agli anaerobi, i batteri che preferiscono bassi livelli di ossigeno e in genere non causano malattie. Credito: UC San Diego Health.

Le persone che vivono con la fibrosi cistica (CF) trascorrono l’intera vita combattendo contro infezioni polmonari croniche che sono notoriamente resistenti alla terapia antibiotica. Tuttavia, un approccio unico per l’ eliminazione del batterio incriminato potrebbe non essere l’approccio migliore per tutti i pazienti affetti dalla malattia, secondo un nuovo studio condotto da ricercatori della University of California di San Diego School of Medicine e Skaggs School of Pharmacy e Scienze Farmaceutiche.

I ricercatori hanno scoperto che modificare fattori in un modello di fibrosi cistica, come l’equilibrio del pH e l’ossigeno, ha aiutato a eliminare i batteri patogeni riducendo al minimo i rischi di resistenza agli antibiotici e crescita eccessiva di altri microrganismi.

Lo studio è stato pubblicato il 26 settembre su Science Advances.

“Pensiamo che gli antibiotici causino una ‘terra bruciata’, semplicemente spazzando via una parte sconosciuta di batteri sani e si spera anche cattivi, ma in realtà non capiamo cosa succede al microbiota quando le persone assumono antibiotici, sia persone sane che persone con fibrosi cistica “, ha detto Pieter Dorrestein, Professore presso la Scuola di Farmacia e Scienze Farmaceutiche di Skaggs e dipartimenti di Farmacologia e Pediatria nella Facoltà di Medicina e capo della facoltà del Centro per l’Innovazione Microbiotica presso l’UC San Diego. Dorrestein ha condotto lo studio con Robert Quinn che era uno scienziato presso l’UC San Diego al momento dello studio ed è ora un Assistente Professore alla Michigan State University.

A causa del difetto genetico che sta alla base della fibrosi cistica, un muco denso e appiccicoso si accumula nei polmoni dei pazienti. Il muco aiuta i microrganismi a prosperare. Un batterio particolarmente problematico, Pseudomonas aeruginosa, forma anche un biofilm nel polmone che è difficile da penetrare sia per il sistema immunitario che per gli antibiotici. Queste infezioni polmonari rappresentano un problema serio e cronico per molte persone che vivono con la fibrosi cistica. Attualmente, le infezioni sono in gran parte gestite con una combinazione di antibiotici, antifungini e molecole anti-infiammatorie.

Nella ricerca biomedica, gli scienziati studiano le infezioni batteriche analizzando uno specifico tipo di batteri, come P. aeruginosa  e forse le sue interazioni con le cellule umane. Ma il background di Quinn è nella microbiologia ambientale. Egli osserva il polmone della fibrosi cistica nel suo complesso, a partire da un ambiente unico in cui un particolare batterio non opera da solo, ma interagisce con altri microbi nella comunità, le cellule umane che formano il polmone, così come altre molecole, prodotti chimici e metaboliti e tutti si comportano come un ecosistema.

Quindi Quinn ha sviluppato un sistema che chiama WinCF, chiamato così in gran parte in onore dell’ecologista microbico del XIX secolo Sergei Winogradsky che ha inventato un sistema a gradiente per studiare i microbi nel terreno. Allo stesso modo, il sistema WinCF di Quinn fornisce gradienti di pH e ossigeno che imitano i tubi stretti che costituiscono i bronchioli polmonari umani.

Quinn e il suo team hanno raccolto campioni di espettorato da 18 pazienti con fibrosi cistica e li hanno applicati al sistema WinCF nel loro laboratorio. Quindi i ricercatori hanno alterato fattori come livelli di pH, livelli di ossigeno e antibiotici, per mappare circa 600 diverse condizioni polmonari della fibrosi cistica.

Come risultato di questi gradienti di pH e ossigeno, i ricercatori hanno scoperto che i microbi nei polmoni con fibrosi cistica si dividono in due comunità distinte: 1) patogeni noti, microbi che possono causare problemi di salute, vivere in regioni ricche di ossigeno e pH elevato e 2) anaerobi , microbi che prosperano in aree a basso contenuto di ossigeno e basso pH.

“Questa stratificazione è importante perché può influenzare i trattamenti per i pazienti con fibrosi cistica “, ha detto Quinn. “Ad esempio, alcuni batteri possono sopravvivere al trattamento antibiotico perché possono nascondersi più in profondità nel muco polmonare, mentre i batteri che vengono uccisi possono aprire lo spazio per la crescita di altri microbi, creando potenzialmente una nuova serie di problemi”.

Questo è quello che hanno scoperto i ricercatori quando hanno aggiunto la tobramicina antibiotica anti- P. aeruginosa ai vertici della coltura nel loro modello WinCF, simulando l’inalazione in una via aerea con bronchioli ostruiti da muco, come accade nella fibrosi cistica. L’antibiotico ha causato drastici cambiamenti nel sistema microbico. Alcune specie batteriche sono state uccise in tutte le regioni della colonna microbica, alcune specie sono state uccise negli strati più alti e più ricchi di ossigeno, ma sono sopravvissute in profondità più basse, mentre altre specie hanno continuato a prosperare in profondità. Quinn è stato particolarmente sorpreso nel vedere fioriture di funghi Aspergillus nelle regioni precedentemente occupate dai batteri uccisi. L’aspergillosi, l’infezione causata da questo fungo, non è rara nei pazienti con fibrosi cistica trattati con antibiotici.

Non solo l’antibiotico ha spostato l’equilibrio microbico nel modello polmonare della fibrosi cistica, ma la struttura chimica dell’antibiotico stesso è stata modificata dai microbi. Questa alterazione potrebbe aiutare i batteri a resistere al suo effetto.

“Gli antibiotici alterano la struttura generale e le relazioni in una comunità dinamica, e non sempre in un modo che è benefico per il paziente“, ha detto Quinn. “Non conosciamo ancora le” regole “per ribaltare l’equilibrio in favore di un equilibrio microbico benefico”.

( Vedi anche: Il carico batterico della fibrosi cistica inizia durante i primi anni di vita).

Al contrario, quando i ricercatori hanno semplicemente abbassato il pH del muco della fibrosi cistica nel sistema WinCF di una unità, la composizione batterica del campione si è spostata dal 70% di P. aeruginosa essenzialmente a nessuno di quei batteri particolarmente fastidiosi.

“Può darsi che in alcuni casi gli antibiotici non siano altrettanto efficaci quanto quel semplice cambiamento di pH suggerito dal nostro esperimento di laboratorio, qualcosa che vale la pena esplorare clinicamente”, ha aggiunto Dorrestein.

Per essere chiari, il modello WinCF non è una replica perfetta dei polmoni della fibrosi cistica umana. Non contiene cellule umane o componenti del sistema immunitario che potrebbero anche aiutare a modellare la composizione microbica della vita reale dei polmoni di una persona.

Quindi, anche se questo sistema non dovrebbe essere ancora utilizzato per influenzare la cura del paziente, Dorrestein ha affermato che l’obiettivo finale è la pratica clinica per i pazienti con fibrosi cistica. In questo scenario, i medici e i tecnici potrebbero analizzare rapidamente l’espettorato di ciascun paziente per ottenere modelli molecolari e microbici esclusivi e testare diverse combinazioni di opzioni di trattamento in laboratorio – cambio del livello di pH, dei livelli di ossigeno-  prima di prescrivere antibiotici al paziente.

Fonte: Science