La molecola del tè verde, nota come EGCG, è nota per rompere le fibre tau, che sono lunghi filamenti multistrato che creano grovigli che prendono di mira i neuroni e li fanno morire.
Una molecola trovata nel tè verde ha aiutato i biochimici dell’UCLA nella scoperta di molteplici molecole in grado di distruggere le fibre tau.
I ricercatori dell’Università della California, Los Angeles (UCLA) hanno utilizzato una molecola presente nel tè verde per scoprire più molecole che possono rompere i grovigli proteici nel cervello, che sono noti per causare il morbo di Alzheimer e altri disturbi.
Le fibre tau, che sono lunghi filamenti multistrato che creano grovigli e attaccano i neuroni, sono note per essere frantumate dalla molecola di tè verde EGCG.
I biochimici dell’UCLA spiegano in dettaglio come l’EGCG rompe le fibre tau strato dopo strato in un articolo che è stato recentemente pubblicato sulla rivista Nature Communications. Descrivono anche come hanno trovato altri composti che potrebbero funzionare allo stesso modo e potrebbero essere potenziali candidati migliori rispetto all’EGCG, che ha difficoltà a penetrare nel cervello.
La scoperta offre nuove possibilità per il trattamento dell’Alzheimer, del Parkinson e di altre malattie neurodegenerative.
Migliaia di strati a forma di J di molecole tau unite insieme formano il tipo di fibrille amiloidi note come grovigli, originariamente identificate nel cervello post mortem di un paziente con demenza da Alois Alzheimer un secolo fa. Man mano che queste fibre crescono e si diffondono in tutto il cervello, uccidono i neuroni e causano atrofia cerebrale. Molti ricercatori ritengono che la rimozione o la distruzione delle fibre tau possa rallentare la progressione della demenza.
“Se potessimo rompere queste fibre, potremmo essere in grado di fermare la morte dei neuroni”, ha affermato David Eisenberg, Professore di chimica e biochimica dell’UCLA il cui laboratorio ha guidato la nuova ricerca. “Fino ad aggi non siamo riusciti a romoere i grovigli tau e amiloide perchè gli anticorpi utilizzati erano di grandi dimensioni ed avevano difficoltà a entrare nel cervello. Da un paio di decenni, sappiamo che c’è una molecola nel tè verde chiamata epigallocatechina gallato o EGCG che può rompere le fibre amiloidi, ed è qui che il nostro lavoro si discosta dal resto”.
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L’EGCG è stato ampiamente studiato, ma non ha mai funzionato come farmaco per l’Alzheimer perché la sua capacità di smantellare le fibre tau funziona meglio in acqua e non entra facilmente nelle cellule o nel cervello. Inoltre, non appena l’EGCG entra nel flusso sanguigno, si lega a molte proteine oltre alle fibre tau, indebolendo la sua efficacia.
Per studiare i meccanismi attraverso i quali l’EGCG rompe le fibre tau, i ricercatori hanno estratto i grovigli di tau dal cervello di persone morte di Alzheimer e li hanno incubati per periodi di tempo variabili con EGCG. Entro tre ore, metà delle fibre erano scomparse e quelle rimaste erano parzialmente degradate. Dopo 24 ore, tutte le fibre erano scomparse.
Le fibrille nella fase intermedia della degradazione indotta dall’EGCG sono state congelate e le immagini di questi campioni congelati hanno mostrato come l’EGCG ha spezzato le fibrille in pezzi apparentemente innocui.
“Le molecole EGCG si legano a ogni strato delle fibre, ma le molecole vogliono essere più vicine tra loro. Mentre si muovono insieme, le fibre si spezzano”, ha spiegato Eisenberg.
Kevin Murray, che all’epoca era un dottorando dell’UCLA e ora è nel dipartimento di neurologia della Brown University, ha identificato posizioni specifiche, chiamate farmacofori, sulla fibra tau a cui sono attaccate le molecole di EGCG. Quindi ha eseguito simulazioni al computer su una libreria di 60.000 piccole molecole compatibili con il cervello e il sistema nervoso con il potenziale di legarsi agli stessi siti. Ha trovato diverse centinaia di molecole di dimensioni pari o inferiori a 25 atomi, tutte con il potenziale per legarsi ancora meglio ai farmacofori della fibra tau. Lo screening computazionale delle principali molecole candidate ha identificato circa una mezza dozzina di molecole che hanno rotto le fibre tau.
“Utilizzando le risorse di supercomputer disponibili presso l’UCLA, siamo stati in grado di esaminare vaste librerie di farmaci virtualmente, prima di eseguire esperimenti di laboratorio”, ha affermato Murray.
Alcuni di questi composti principali, in particolare molecole chiamate CNS-11 e CNS-17, hanno anche impedito alle fibre di diffondersi da cellula a cellula. Gli autori ritengono che queste molecole siano candidate per farmaci che potrebbero essere sviluppati per curare il morbo di Alzheimer.
“Per il cancro e molte malattie metaboliche, conoscere la struttura della proteina che causa la malattia ha portato a farmaci efficaci che bloccano l’azione che causa la malattia”, ha detto Eisenberg. “Ma è solo di recente che gli scienziati hanno appreso le strutture dei grovigli tau. Ora abbiamo identificato piccole molecole che rompono queste fibre. La conclusione è che abbiamo messo il morbo di Alzheimer e le malattie amiloidi in generale sulla stessa base del cancro, vale a dire, quella struttura può essere utilizzata per trovare farmaci”.
“CNS-11 non è ancora un farmaco, ma le prospettive che lo diventi sono buone”, ha detto Eisenberg.
Fonte: Nature Communications
