Immagine:Wally il lama. Credito: Sonya Paske, Capralogics Ltd.
Sulla rivista Science, i ricercatori della University of Pittsburgh School of Medicine descrivono un nuovo metodo per estrarre frammenti di anticorpi SARS-CoV-2 minuscoli, ma estremamente potenti dal lama, che potrebbero essere modellati in terapie inalabili con il potenziale per prevenire e trattare COVID-19.
Questi speciali anticorpi derivatai dal lama, chiamati “nanobodies“, sono molto più piccoli degli anticorpi umani e molte volte più efficaci nel neutralizzare il virus SARS-CoV-2. Sono anche molto più stabili.
“La natura è il nostro miglior inventore“, ha detto l’autore senior dello studio Yi Shi, Ph.D., assistente Professore di biologia cellulare presso la Pitt University. “La tecnologia che abbiamo sviluppato esamina i nanobodies neutralizzanti SARS-CoV-2 su una scala senza precedenti, il che ci ha permesso di scoprire rapidamente migliaia di nanobodies con affinità e specificità impareggiabili“.
Per generare questi nanobodies, Shi si è rivolto a un lama nero di nome Wally, che assomiglia e quindi condivide il suo soprannome con il Labrador nero di Shi.
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Shi e colleghi hanno immunizzato il lama con un pezzo della proteina spike SARS-CoV-2 e, dopo circa due mesi, il sistema immunitario dell’animale ha prodotto nanobodies maturi contro il virus.
Utilizzando una tecnica basata sulla spettrometria di massa che Shi ha perfezionato negli ultimi tre anni, l’autore principale Yufei Xiang, un assistente di ricerca nel laboratorio di Shi, ha identificato i nanobodies nel sangue di Wally che si legano più fortemente al virus SARS-CoV-2.
Quindi, con l’aiuto del Pitt’s Center for Vaccine Research (CVR), gli scienziati hanno esposto i loro nanobodies al virus SARS-CoV-2 vivo e hanno scoperto che solo una frazione di nanogramma potrebbe neutralizzare abbastanza virus da risparmiare un milione di cellule dall’infezione.
Questi nanobodies rappresentano alcuni dei candidati anticorpi terapeutici più efficaci per SARS-CoV-2, da centinaia a migliaia di volte più efficaci di altri nanobodies derivati dal lama, scoperti attraverso gli stessi metodi di visualizzazione dei fagi utilizzati per decenni per la “pesca di anticorpi monoclonali umani”.
I nanobodies di Shi possono rimanere a temperatura ambiente per sei settimane e tollerare di essere trasformati in una nebbia inalabile per fornire la terapia antivirale direttamente nei polmoni dove sono più necessari. Poiché SARS-CoV-2 è un virus respiratorio, i nanobodies potrebbero trovarlo e attaccarsi ad esso nel sistema respiratorio, prima ancora che abbia la possibilità di fare danni.
Al contrario, gli anticorpi tradizionali SARS-CoV-2 richiedono una flebo, che diluisce il prodotto in tutto il corpo, richiedendo una dose molto maggiore e costando a pazienti e assicuratori circa $ 100.000 per ciclo di trattamento.
“I nanobodies potrebbero potenzialmente costare molto meno“, ha detto Shi. “Sono ideali per affrontare l’urgenza e l’ampiezza della crisi attuale”.
Spiegano gli autori:
“Come altri coronavirus zoonotici, SARS-CoV-2 esprime una glicoproteina con picchi di superficie (S), che consiste in subunità S1 e S2 che formano un picco virale omotrimerico per interagire con le cellule ospiti. L’interazione è mediata dal dominio di legame del recettore S1 (RBD), che lega il dominio della peptidasi (PD) dell’enzima di conversione dell’angiotensina-2 (hACE2) come recettore ospite. Studi strutturali hanno rivelato diverse conformazioni della punta di spike. Nella fase di pre-fusione, il RBD passa da una conformazione chiusa a una conformazione aperta per l’interazione hACE2. Nella fase post-fusione, S2 subisce un drammatico cambiamento conformazionale per innescare la fusione della membrana ospite. Indagini su sieri COVID-19 di individui convalescenti hanno portato all’identificazione di anticorpi neutralizzanti potenti (NABS) principalmente destinati REA, ma anche epitopi non RBD. V H H anticorpi o nanobodies (Nbs) sono domini di legame antigene monomerici minimi derivati da anticorpi a catena singola camelide. A differenza degli anticorpi IgG, gli Nbs sono piccoli (~ 15 kDa), altamente solubili e stabili, prontamente bioingegnerizzati in forme bi / multivalenti e sono suscettibili di una produzione microbica efficiente e a basso costo. Grazie alle loro solide proprietà fisico-chimiche, gli Nbs possono essere somministrati per inalazione, rendendo il loro uso contro i virus respiratori molto allettante”.
In collaborazione con Cheng Zhang, Ph.D., alla Pitt e Dina Schneidman-Duhovny, Ph.D., presso l’Università Ebraica di Gerusalemme, il team ha scoperto che i nanobodies utilizzano una varietà di meccanismi per bloccare l’infezione da SARS-CoV-2. Questo rende i nanobodies maturi per la bioingegneria. Ad esempio, i nanobodies che si legano a diverse regioni del virus SARS-CoV-2 possono essere collegati insieme, nel caso in cui una parte del virus muti e diventi resistente ai farmaci.
Fonte: Science
