In circostanze normali, la proteina tau contribuisce al normale e sano funzionamento dei neuroni del cervello. In alcune persone, però, si raccoglie in grovigli tossici che danneggiano le cellule cerebrali. Tali grovigli sono una caratteristica del morbo di Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative.
I ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno dimostrato che i livelli della proteina Tau possono essere ridotti – e alcuni dei danni neurologici causati da tau addirittura invertiti – da una molecola sintetica che ha come bersaglio le istruzioni genetiche per la costruzione di tau.
Lo studio, condotto sui topi e scimmie, è stato pubblicato il 25 gennaio in Science Translational Medicine.
I risultati suggeriscono che la molecola, conosciuta come oligonucleotide antisenso, potrebbe potenzialmente trattare le malattie neurodegenerative caratterizzate da anomalie della proteina tau, tra cui il morbo di Alzheimer.
( Per oligonucleotide antisenso si intende un breve frammento di DNA, di circa 15 nucleotidi, che contiene la sequenza nucleotidica complementare del filamento di DNA codificante (senso) o di RNA messaggero (mRNA). Perciò l’ antisenso, grazie a questa sua “specularità” rispetto al DNA senso, si appaia ad esso, o all’ mRNA, annullandone l’ attività biologica).
“Abbiamo dimostrato che questa molecola riduce i livelli della proteina tau e, in alcuni casi, inverte il danno neurologico”, affermano Timothy Millere David Clayson, Prof. di neurologia e autori dello studio. “Questo composto è il primo che ha dimostrato di invertire i danni al cervello collegati a tau e che può essere potenzialmente utilizzato come terapia nelle persone affette da malattie neurodegenerative collegate a TAU”.
( Vedi anche:Nuovi farmaci ripristinano la memoria e prolungano la vita nei malati di Alzheimer).
Miller e Sarah DeVos e colleghi hanno studiato topi modificati geneticamente che producono una forma mutante di tau umana che facilmente si raggruppa in grumi. Questi topi hanno iniziato a mostrare grovigli tau intorno ai 6 mesi di età e danno neuronale intorno ai 9 mesi.
Per ridurre i grovigli tau, i ricercatori hanno utilizzato un oligonucleotide antisenso, una molecola che interferisce con le istruzioni che servono per costruire le proteine.L’ RNA è una molecola messaggero che custodisce le istruzioni per costruire una proteina. Gli oligonucleotidi antisenso si legano all’RNA messaggero e hanno come bersaglio la distruzione delle informazioni prima che la proteina possa essere prodotta. Tali oligonucleotidi possono essere progettati per indirizzare l’RNA per la costruzione di quasi tutte le proteine.
I ricercatori hanno somministrato una dose di oligonucleotide anti-tau ai topi di 9 mesi, ogni giorno per un mese e poi misurato la quantità di RNA tau, le proteine totali tau e i grovigli di proteine tau nel cervello dei topi che avevano raggiunto i 12 mesi di età . Tutti i livelli controllati sono risultati significativamente ridotti nei topi trattati rispetto ai topi che hanno ricevuto un placebo.
È importante sottolineare che i livelli totali di tau e dei grovigli tau nel cervello dei topi di 12 mesi di età trattati, erano inferiori a quelli dei topi di 9 mesi non trattati, il che suggerisce che il trattamento ha invertito l’accumulo di tau e bloccato il danno neuronale conseguente.
Nei topi geneticamente modificati che hanno raggiunto i 9 mesi di età, l’ippocampo – una parte del cervello importante per la memoria – è tipicamente e visibilmente rimpicciolito e mostra la presenza di neuroni morenti. Ma con il trattamento con oligonucleotide, sono stati bloccati sia la morte dei neuroni che la riduzione cellulare. Non c’era, però, alcuna prova di inversione della morte neuronale.
I topi trattati sono vissuti circa 36 giorni in più rispetto ai topi non trattati e presentavano un migliore comportamento sociale, migliori prestazioni cognitive e capacità motorie. Tutte queste funzioni possono essere compromesse nelle persone con malattia di Alzheimer e altre malattie neurodegenerative collegate alle anomalie Tau.
I trattamenti con oligonucleotide sono stati recentemente approvati dalla FDA per due malattie neuromuscolari: la distrofia muscolare di Duchenne e l’atrofia muscolare spinale (SMA). L’oligonucleotide per la SMA è stato scoperto da Ionis Pharmaceuticals, che ha collaborato con Miller per sviluppare il trattamento con oligonucleotide per le malattie neurologiche tau-correlate. La Washington University detiene brevetti congiunti con Ionis Pharmaceuticals per l’uso di oligonucleotidi per ridurre i livelli di tau.
Sono in corso prove umane con gli oligonucleotidi per diverse altre malattie neurologiche, tra cui il morbo di Huntington e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), comunemente conosciuta come morbo di Lou Gehrig. Miller co-conduce la sperimentazione con oligonucleotide per il trattamento della SLA.
Miller e colleghi erano stati incuriositi dalla possibilità di progettare studi per ridurre i livelli di tau nelle persone, ma prima avevano bisogno di capire come l’oligonucleotide lavora in un animale più simile alle persone rispetto ai topi.
I ricercatori hanno trattato gruppi di scimmie cynomolgus con due dosi di placebo o oligonucleotide a una una settimana di distanza, iniettando le dosi direttamente nel liquido cerebrospinale che circonda il midollo spinale e il cervello, proprio come sarebbe stato fatto con i pazienti umani . Due settimane più tardi, hanno misurato la quantità di proteine tau e RNA nel cervello delle scimmie e nel liquido cerebrospinale.
L’oligonucleotide ha ridotto sia l’ RNA che le proteine tau nel cervello e tale riduzione si è riflessa nel fluido cerebrospinale.
“Lo studio sulle scimmie ha dimostrato che più bassi livelli di tau nel liquido cerebrospinale sono correlati con più bassi livelli di tau nel cervello”, ha detto Miller. “Questo è molto importante perché non c’è attualmente un modo non invasivo per misurare i livelli di tau nel cervello. Questa correlazione ci dice che possiamo usare i livelli della proteina tau presente nel liquido cerebrospinale per controllare i livelli di tau nel cervello”.
Elevati livelli di tau sono associati non solo con il morbo di Alzheimer, ma con una serie di meno note malattie neurodegenerative, come la paralisi sopranucleare progressiva e degenerazione cortico-basale. I livelli di tau aumentano anche a seguito di lesioni cerebrali traumatiche e possono portare a demenza.
“Grovigli Tau sono correlati con il declino cognitivo in diverse malattie”, ha detto Miller. “Questo è un nuovo approccio promettente per ridurre i livelli tau, ma dobbiamo verificare se è sicuro nelle persone. I risultati ottenuti fino ad ora, indicano che vale la pena valutare questo approccio come un potenziale trattamento per le persone affette da malattie neurodegenerative Tau correlate”.
Fonte: Medicalxpress
