Immagine: Credito: Michael Mashiba MD, Ph.D. e Stephanie King.
Da quando i primi casi di una misteriosa malattia all’inizio degli anni ’80 sono esplosi nella pandemia di HIV / AIDS, i ricercatori hanno cercato modi per superare in astuzia il virus mortale. Ora, grazie alla terapia antiretrovirale, le persone che convivono con l’HIV possono vivere una vita relativamente normale, purché assumano i farmaci ogni giorno.
“Se mai si interrompe la terapia, in breve tempo il virus dell’ HIV rimbalza e si reimposta agli alti livelli visti prima di iniziare il trattamento ed così anche dopo decenni”, afferma Mark Painter, Ph.D. del Dipartimento di microbiologia e immunologia della University of Michigan Medical School.
Il motivo è che l’HIV può nascondersi all’interno del genoma umano, giacendo dormiente e pronto a emergere in qualsiasi momento. Per questo motivo, una vera cura per l’HIV si basa sul risveglio del virus latente e sulla sua eliminazione prima che abbia la possibilità di riprendere il controllo delle cellule del corpo, un approccio noto come shock and kill.
Lavorando con un team diretto da Kathleen Collins, MD, Ph.D., i ricercatori hanno deciso di trovare un’arma per uccidere l’HIV prendendo di mira una proteina chiamata Nef. Nel 1998, Collins, che è un Professore di medicina interna, microbiologia e immunologia, ha scoperto che l’HIV usa Nef per eludere il sistema immunitario del corpo ignorando il funzionamento di una proteina sulla superficie della cellula che consente alle cellule immunitarie di sapere che la cellula è infetta e che bisogna eliminarla. Disabilitando questa proteina, chiamata MHC-I, le cellule infette sono in grado di proliferare.
Questa ricerca ha cercato di determinare se sul mercato fosse già presente un farmaco o una molecola approvata dalla FDA che potesse sostituire Nef, ripristinare il funzionamento di MHC-I e consentire al sistema immunitario del corpo, in particolare alle cellule note come linfociti T citotossici, di riconoscere le cellule infettate dall’HIV e distruggerle.
“Abbiamo iniziato a esaminare un elenco di 200.000 piccole molecole e abbiamo riscontrato che nessuna inibiva Nef”, afferma Painter. Imperterriti, i ricercatori si sono avvicinati a David Sherman, Ph.D. dell’UM Life Sciences Institute, il cui laboratorio studia la biosintesi di prodotti naturali da microbi, come i cianobatteri.
“Spesso le molecole sintetiche hanno un peso molecolare piuttosto basso, il che significa che sono piuttosto piccole. E se è necessario agire su una grande superficie o interfaccia proteica come con Nef, una piccola molecola non funzionerà bene o non funzionerà affatto”, spiega Sherman . “Prodotti naturali come quella dell’LSI, d’altra parte, avranno molecole con una vasta gamma di pesi e dimensioni”.
Dopo aver esaminato circa 30.000 molecole, i ricercatori hanno scoperto che una classe di molecole antibiotiche chiamate pleicomacrolidi inibiva Nef.
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“I pleicomacrolidi sono ampiamente utilizzati negli esperimenti di laboratorio quando si desidera arrestare il lisosoma. Per questo motivo, sono considerati tossici e rischiosi da usare come farmaci”, afferma Painter. Il lisosoma è un organello cellulare essenziale utilizzato per abbattere parti di cellule usurate, virus e batteri.
Tuttavia, il team ha determinato che un pleicomacrolide chiamato concanamicina A inibisce Nef a concentrazioni molto più basse di quelle necessarie per inibire il lisosoma. “Come composto principale per lo sviluppo di farmaci, è abbastanza eccitante perché possiamo usare una dose molto bassa e inibire Nef senza tossicità a breve termine per le cellule”, ha detto Painter.
In un esperimento proof concept, i ricerfcatori hanno trattato le cellule che esprimono Nef infette da HIV con concanamicina A e hanno scoperto che le cellule T citotossiche erano in grado di eliminare le cellule T infette.
“È stato estremamente gratificante per questo progetto, iniziato nel mio laboratorio oltre un decennio fa, giungere finalmente a un buon risultato”, dice Collins. Ma, aggiunge, che la molecola non è ancora pronta per essere utilizzata come farmaco per il trattamento delle persone con infezione da HIV. “Saranno necessarie ulteriori ricerche per ottimizzare il composto. Avremo bisogno di separare ulteriormente la potente attività inibitoria di Nef dall’effetto più tossico sulla funzione lisosomiale per renderlo una terapia praticabile”.
Collins, Painter e i loro colleghi stanno continuando a lavorare per affinare la chimica della concanamicina A per renderla ancora più praticabile come potenziale terapia per l’HIV.
