(SARS-CoV-2-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori hanno scoperto che una molecola naturale può bloccare efficacemente il legame di un sottoinsieme di anticorpi umani al virus SARS-CoV-2. La scoperta può aiutare a spiegare perché alcuni pazienti COVID-19 possono ammalarsi gravemente nonostante abbiano alti livelli di anticorpi contro il virus.
Nella loro ricerca, pubblicata su Science Advances il 22 aprile 2021, i ricercatori del Francis Crick Institute, in collaborazione con i ricercatori dell’Imperial College London, Kings College London e UCL (University College London), hanno scoperto che la biliverdina e la bilirubina, molecole naturali presenti nel corpo, possono sopprimere il legame degli anticorpi alla proteina spike del coronavirus SARS-CoV-2.
La comprensione dell’immunità a SARS-CoV-2 e anche del modo in cui il virus elude gli anticorpi è di fondamentale importanza. Tuttavia, ci sono ancora molte incognite. La capacità del sistema immunitario di controllare l’infezione e la qualità della risposta anticorpale sono molto variabili e non ben correlate tra gli individui.
I ricercatori del Crick Institute sono stati coinvolti nello sviluppo di test che verificano se una persona è stata esposta al virus. Gli scienziati hanno scoperto che la proteina spike di SARS-CoV-2 si lega fortemente alla biliverdina, una molecola che conferiva a queste proteine un’insolita colorazione verde. Lavorando con i team dell’Imperial College di Londra, dell’UCL e del Kings College di Londra, i ricercatori hanno scoperto che questa molecola naturale riduceva il legame degli anticorpi alla spike. Hanno usato sieri di sangue e anticorpi di persone che erano state precedentemente infettate da SARS-CoV-2 e hanno scoperto che la biliverdina poteva sopprimere il legame degli anticorpi umani alla spike fino al 30-50%, con alcuni anticorpi che diventavano inefficaci nel neutralizzare il virus.
Un impatto così significativo era completamente inaspettato, poiché la biliverdina si lega solo a una macchia molto piccola sulla superficie del virus. Per scoprire il meccanismo, il team ha utilizzato la microscopia crioelettronica e la cristallografia a raggi X per esaminare in dettaglio le interazioni tra il spike, gli anticorpi e la biliverdina. I ricercatori hanno scoperto che la biliverdina si attacca al dominio N-terminale della spike e lo stabilizza in modo che la proteina non possa aprirsi ed esporre parti della sua struttura. Ciò significa che alcuni anticorpi non sono in grado di accedere ai loro siti target e quindi non possono legarsi e neutralizzare il virus.
Vedi anche:SARS-CoV-2 si trasmette attraverso l’aria-The Lancet
Annachiara Rosa, prima autrice e borsista post-dottorato che studia la struttura della cromatina presso il Crick, afferma: “Quando SARS-CoV-2 infetta i polmoni di un paziente danneggia i vasi sanguigni e provoca un aumento del numero di cellule immunitarie. Questi effetti possono contribuire ad aumentare i livelli di biliverdina e bilirubina nei tessuti circostanti. E con più di queste molecole disponibili, il virus ha più opportunità di nascondersi da alcuni anticorpi“.
Peter Cherepanov, autore e leader del gruppo di studio della struttura della cromatina e del laboratorio presso il Crick, afferma: “Nei primi mesi della pandemia, eravamo estremamente occupati a sfornare antigeni virali per i test SARS-CoV-2. Quando finalmente abbiamo trovato il tempo di studiare le nostre proteine verdi, ci aspettavamo una risposta banale. Invece, siamo rimasti sbalorditi nello scoprire un nuovo trucco che il virus usa per evitare il riconoscimento degli anticorpi. Questo studio è il risultato di uno sforzo collaborativo di diversi fantastici team che lavorano al Crick e tre Università partner, guidati esclusivamente dalla curiosità scientifica”.
I ricercatori continueranno questo lavoro da varie angolazioni, inclusa la misurazione dei livelli di biliverdina e altri metaboliti dell’eme nei pazienti con COVID-19 ed esploreranno anche se è possibile dirottare il sito di legame utilizzato dalla biliverdina per trovare potenzialmente nuovi modi per colpire il virus.
Spiegano gli autori:
” I tetrapirroli possono condividere un ruolo nell’evasione immunitaria SARS-CoV-2. È importante notare che il legame della biliverdina e della bilirubina alla proteina spike di SARS-.CoV-2 è caratterizzato da una rapida cinetica di associazione e dissociazione. L’affinità di un tipico anticorpo (10-200 pM) supera di gran lunga quella dell’interazione biliverdina-spike. Di conseguenza, il metabolita è in grado di sopprimere il legame degli anticorpi perché può raggiungere concentrazioni molari notevolmente più elevate. Inoltre, è probabile che i livelli di tetrapirrolo variano tra le sedi anatomiche e durante il corso dell’infezione naturale, il che spiega l’emergere della frazione anticorpale sensibile alla biliverdina. Gravi sintomi di COVID-19 e morte sono associati a infiltrazione di neutrofili nei capillari polmonari e nello spazio alveolare. Infatti, i tamponi nasofaringei di pazienti COVID-19 sono arricchiti in mieloperossidasi neutrofila, una proteina contenente eme altamente abbondante responsabile della colorazione del muco. Per inciso, i meccanismi dell’ospite per ridurre al minimo l’infiammazione nelle infezioni virali includono l’attivazione dell’emossigenasi. Oltre a un esteso danno vascolare, questi sintomi forniscono una ricca fonte di cataboliti dell’eme, che possono contribuire all’incapacità di controllare l’infezione nei casi più gravi. Sebbene sia necessario più lavoro per convalidare questo modello, i nostri risultati suggeriscono che il legame della biliverdina può compromettere la sensibilità dei dosaggi immunologici SARS-CoV-2. Inoltre, sarebbe interessante valutare i costrutti spike carenti per l’interazione con i tetrapirroli come candidati vaccinali. I nostri risultati dimostrano una notevole plasticità strutturale della NTD ed evidenziano l’importanza di questo dominio per l’immunità anticorpale contro SARS-CoV-2“.
Fonte:Science
