Mitocondri-Immagine credit public domain.
I mitocondri sono organelli multiformi responsabili di molte funzioni cellulari essenziali. Unici tra gli organelli cellulari, i mitocondri contengono il proprio genoma, noto anche come DNA mitocondriale (mtDNA). Presente in più copie per cellula, il genoma mitocondriale è organizzato in strutture note come nucleoidi mitocondriali. Il mtDNA è relativamente piccolo ma codifica 13 proteine critiche essenziali per la catena respiratoria mitocondriale e un sottoinsieme di RNA e tRNA necessari per la sintesi proteica mitocondriale. Tutti questi componenti sono indispensabili per il mantenimento della funzione mitocondriale e dell’omeostasi cellulare.
Uno dei principali sottoprodotti generati durante l’accoppiamento dei diversi percorsi mitocondriali per produrre adenosina trifosfato (ATP) sono le specie reattive dell’ossigeno (ROS). Le ROS, inclusi gli anioni superossido, il perossido di idrogeno e i radicali idrossilici, vengono generati quando gli elettroni fuoriescono dalla catena di trasporto degli elettroni e reagiscono con le molecole di ossigeno. Le ROS danneggiano non solo proteine e lipidi, ma anche il mtDNA, modificando le proprietà biochimiche della molecola, alterando le proprietà di appaiamento delle basi e influenzando il mantenimento del genoma mitocondriale, fungendo da fonte di mutazioni. Queste mutazioni compromettono i complessi della catena respiratoria, aumentando lo stress ossidativo e innescando un ciclo di auto-amplificazione che si traduce in disfunzione mitocondriale. Pertanto, il progressivo accumulo di danni al mtDNA influenza molte malattie umane, accelera l’invecchiamento e, in casi marcati, porta persino alla morte cellulare.
Dalla produzione di energia e dallo scambio ionico alla sintesi dei metaboliti, tutte le funzioni mitocondriali dipendono dal mantenimento dell’integrità della rete attraverso il turnover mitocondriale. Dalla scoperta della degradazione selettiva dei mitocondri nei mammiferi all’inizio del XXI secolo, sono stati identificati numerosi percorsi paralleli. Il percorso dell’autofagia PINK1-Parkin prende di mira grandi segmenti mitocondriali per la degradazione in risposta a danni acuti o in situazioni che richiedono un adattamento mitocondriale, come durante la differenziazione cellulare o cambiamenti nella disponibilità di nutrienti. Altri percorsi complementari lavorano in parallelo per rimuovere selettivamente solo i pezzi mitocondriali disfunzionali, preservando così le porzioni sane della rete e mantenendo l’omeostasi cellulare.
Danni al materiale genetico dei mitocondri – il DNA mitocondriale o mtDNA in breve – possono portare a malattie come il Parkinson, l’Alzheimer, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), le malattie cardiovascolari e il diabete di tipo 2. Tali danni accelerano anche il processo di invecchiamento. Tuttavia, le cellule sono normalmente in grado di identificare tali danni e reagire.
Scienziati dell’Ospedale Universitario di Düsseldorf e dell’HHU, in collaborazione con l’Università di Colonia e il Centro di Medicina Molecolare di Colonia (CMMC), hanno scoperto un meccanismo che protegge e ripara i mitocondri. Il team di ricerca, guidato dal Professor Pla-Martín dell’Istituto di Biochimica e Biologia Molecolare I dell’HHU, ha identificato un sistema di riciclo specializzato, che le cellule attivano quando rilevano danni al mtDNA.
Secondo gli autori della ricerca pubblicata da Science Advances, questo meccanismo si basa su un complesso proteico noto come retromero e sui lisosomi, organelli cellulari contenenti enzimi digestivi. Questi speciali compartimenti cellulari agiscono come centri di riciclaggio, eliminando il materiale genetico danneggiato. Questo processo è uno dei meccanismi che prevengono l’accumulo di mtDNA difettoso, preservando così la salute cellulare e potenzialmente prevenendo le malattie.
In questo studio, i ricercatori hanno cercato di chiarire i meccanismi alla base dell’eliminazione del genoma mitocondriale in seguito a stress replicativo del mtDNA. Mediante proteomica spaziale dei siti di contatto mitocondri-endosomi, hanno identificato un gruppo di proteine lisosomiali coinvolte nel turnover del mtDNA. I componenti della matrice mitocondriale, incluso il mtDNA, escono dalla rete mitocondriale assistiti dal retromero, sebbene non seguano lo stesso percorso. L’accumulo del mtDNA al di fuori del compartimento mitocondriale è dipendente da BAX e favorito dall’inibizione lisosomiale con clorochina.
“Utilizzando la microscopia ottica ed elettronica correlativa (CLEM), dimostriamo che la rimozione frammentaria del mtDNA dai mitocondri avviene con trasferimento diretto a un organello di riciclo. Il retromero favorisce questo processo stimolando la funzione lisosomiale e la frammentazione mitocondriale. Inoltre, utilizzando un modello di Drosophila con una lunga delezione nel mtDNA (ΔmtDNA), abbiamo convalidato il ruolo del retromero nel promuovere il controllo di qualità del mtDNA in vivo. I nostri risultati rivelano un meccanismo per la degradazione della matrice mitocondriale, incluso il mtDNA, e evidenziano i lisosomi come organelli centrali nel mantenimento della funzione mitocondriale”, dice la Professoressa Pla-Martín dell’Istituto di Biochimica e Biologia Molecolare I dell’HHU.
“Abbiamo identificato un pathway cellulare precedentemente sconosciuto, importante per la salute mitocondriale e quindi per le difese naturali delle nostre cellule. Comprendendo questo meccanismo, possiamo spiegare come il danno mitocondriale possa scatenare malattie come il Parkinson e l’Alzheimer. Questo potrebbe a sua volta costituire la base per lo sviluppo di terapie preventive”, aggiunge.
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Spiegano gli autori:
“Il DNA mitocondriale (mtDNA) è esposto a molteplici insulti prodotti dalle normali funzioni cellulari. In caso di stress da replicazione del mtDNA, il genoma mitocondriale si trasferisce agli endosomi per la degradazione. Utilizzando la biotinilazione di prossimità, abbiamo scoperto che lo stress del mtDNA porta alla riorganizzazione del proteoma di prossimità mitocondriale, aumentando l’associazione dei mitocondri con proteine lisosomiali e correlate alle vescicole. Tra queste, il complesso del retromero, in particolare VPS35, svolge un ruolo fondamentale nell’estrazione di componenti mitocondriali. Il retromero promuove la formazione di vescicole derivate dai mitocondri che vengono trasportate ai lisosomi. Il mtDNA, tuttavia, si sposta direttamente verso un organello di riciclo in modo dipendente da BAX. Inoltre, utilizzando un modello di Drosophila con una lunga delezione sul mtDNA (ΔmtDNA), abbiamo scoperto che il ΔmtDNA attiva uno specifico profilo trascrittomico per contrastare il danno mitocondriale. In questo caso, l’espressione di Vps35 ripristina l’omoplasmia del mtDNA e allevia i difetti associati. Dimostriamo quindi l’esistenza di un meccanismo di controllo della qualità precedentemente sconosciuto per la matrice mitocondriale e il ruolo essenziale dei lisosomi nel turnover del mtDNA per alleviare il danno al mtDNA”.
In collaborazione con la biologa cellulare Dott.ssa Parisa Kakanj dell’Università di Colonia, membro del Cluster of Excellence CEPLAS, il Professor Pla-Martín ha potuto verificare ed estendere i risultati utilizzando il moscerino della frutta ( Drosophila ) come organismo modello. La Dott.ssa Kakanj ha dimostrato che il DNA mitocondriale danneggiato viene eliminato molto più rapidamente e che la funzione mitocondriale migliora significativamente quando aumenta l’attività del complesso retromerico, in particolare della proteina VPS35.