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In questo studio, i ricercatori mettono in evidenza i recenti sviluppi nel mirare al metabolismo mitocondriale per il trattamento del cancro.
I mitocondri hanno un ruolo ben noto nella produzione di ATP o adenosina trifosfato e degli intermedi necessari per la biosintesi delle macromolecole, come i nucleotidi.
I mitocondri partecipano anche all’attivazione delle vie di segnalazione. Nel complesso, le prove accumulate suggeriscono che per la tumorigenesi sono necessari la bioenergetica mitocondriale, biosintesi e segnalazione. Pertanto, studi emergenti hanno iniziato a dimostrare che il metabolismo mitocondriale è potenzialmente un’arena fruttuosa per la terapia del cancro.
Storicamente, il metabolismo mitocondriale è stato erroneamente considerato come irrilevante per le esigenze metaboliche delle cellule in rapida proliferazione. Inoltre, i mitocondri sono stati attribuiti alla produzione di abbondanti quantità di specie reattive dell’ossigeno (ROS) che promuovono il danno al DNA e l’instabilità genetica. Questa visione deriva principalmente da due osservazioni di vecchia data. La prima osservazione, fatta negli anni ’20, afferma che le cellule tumorali assorbono glucosio e producono grandi quantità di lattato in presenza di ossigeno abbondante indicato come glicolisi aerobica o effetto Warburg. Questa osservazione ha portato all’ipotesi che i mitocondri siano danneggiati nei tumori; pertanto, le cellule tumorali utilizzano principalmente la glicolisi come principale via metabolica per la proliferazione. Una seconda osservazione è che i tumori producono frequentemente alti livelli di ROS mitocondriali per invocare l’instabilità genetica e infine la tumorigenesi. Di conseguenza, la disfunzione mitocondriale è stata designata come un segno metabolico delle cellule tumorali.
L’idea che i mitocondri nelle cellule tumorali sono disfunzionali è stata messa in discussione negli anni ’50 dalla dimostrazione che, proprio come le cellule di tessuti normali come il fegato, le cellule tumorali hanno effettivamente ossidato il palmitato degli acidi grassi. Inoltre, gli enzimi del ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA) avevano attività simili nei mitocondri dei tumori come nei mitocondri dei tessuti normali e l’alto tasso di glicolisi è un segno distintivo delle cellule normali e neoplastiche. È importante sottolineare che queste osservazioni e modelli sono stati ampiamente validati dagli anni ’50. Studi recenti hanno fornito prove genetiche che il metabolismo mitocondriale è essenziale per la tumorigenesi. Di conseguenza, in questa prospettiva, i ricercatori hanno evidenziato i dati emergenti che indicano il metabolismo mitocondriale come bersaglio per la terapia del cancro.
Funzioni biochimiche dei mitocondri
Nei libri di testo di biochimica classica, i principali compiti dei mitocondri sono la produzione di ATP e dei metaboliti necessari per soddisfare le esigenze bioenergetiche e biosintetiche della cellula. I mitocondri usano più combustibili carbonici per produrre ATP e metaboliti, incluso il piruvato, che viene generato dalla glicolisi; amminoacidi come glutammina e acidi grassi. Questi combustibili al carbonio si immettono nel ciclo TCA nella matrice mitocondriale per generare gli equivalenti riducenti NADH e FADH 2, che forniscono i loro elettroni alla catena di trasporto degli elettroni (ETC). Il trasferimento di elettroni attraverso l’ETC è accoppiato al pompaggio di ioni idrogeno dalla matrice allo spazio intermembrana da parte dei complessi I, III e IV. Il pompaggio di proteine genera la forza motrice del protone, composta da un piccolo componente chimico (DpH) e dal grande potenziale di membrana del componente elettrico (Dψ), che il Complesso V (la sintasi ATP) utilizza per generare ATP da ADP e P i (cioè la fosforilazione ossidativa ). Oltre a generare NADH e FADH 2, il ciclo TCA genera intermedi che possono incanalarsi in molteplici vie metaboliche biosintetiche per produrre glucosio, aminoacidi, lipidi, eme e nucleotidi. Pertanto, i mitocondri operano come un hub centrale del metabolismo sia catabolico (la rottura di grandi macromolecole per produrre energia) sia anabolico (la produzione di grandi macromolecole da piccoli intermedi metabolici che usano energia) (Fig. 1).
Mirare alla bioenergetica per la terapia del cancro
La maggior parte dell’ATP nelle cellule tumorali è prodotta dai mitocondri. Tuttavia,la sovraregolazione della glicolisi per produrre ATP può compensare la mancanza di produzione di ATP da parte dei mitocondri. Pertanto, il target della produzione di ATP mitocondriale per la terapia del cancro potrebbe non essere una strategia efficace. Tuttavia, i ricercatori hanno postulato che ci sono tre ragioni per essere ottimisti sul fatto che il target della produzione di ATP mitocondriale emergerà come una strategia terapeutica praticabile contro il cancro. In primo luogo, i centri di molti tumori solidi sono scarsamente perfusi ed esistono in ambienti poveri di nutrienti con glucosio e ossigeno limitati. Questi tumori in genere non sono altamente proliferativi, ma continuano a sopravvivere. L’ETC è in grado di funzionare in modo ottimale a livelli di ossigeno pari allo 0,5%. Pertanto, i tumori scarsamente perfusi hanno una disponibilità di glucosio limitata, ma ossigeno sufficiente per generare ATP mitocondriale. Di conseguenza, un farmaco che blocca la produzione di ATP mitocondriale indurrebbe la morte cellulare in tumori scarsamente perfusi. In secondo luogo, ci sono sottoinsiemi di tumori che mostrano una forte dipendenza dalla fosforilazione ossidativa per ATP. È probabile che queste cellule tumorali siano sensibili ai farmaci che limitano la produzione di ATP mitocondriale a causa di un fallimento della compensazione glicolitica. In terzo luogo, l’inibizione della produzione di ATP mitocondriale si sinergizzerebbe con terapie che riducono la glicolisi, come gli inibitori usati clinicamente della via di segnalazione PI3K. La considerazione chiave nel prendere di mira la produzione di ATP mitocondriale è che le cellule normali usano la produzione di ATP mitocondriale per sopravvivere; pertanto, l’indice terapeutico può essere limitato. L’unica eccezione sarebbe se le cellule tumorali assorbissero selettivamente gli inibitori della produzione di ATP mitocondriale rispetto alle cellule normali. Sulla base di prove recenti, i ricdercatori suggeriscono che la Metformina, farmaco antidiabetico ampiamente usato può essere un agente antitumorale vitale che agisce sulla produzione di ATP mitocondriale senza invocare la tossicità nei tessuti normali.
Vedi anche: Sviluppato un test del sangue per la diagnosi precoce del cancro
Nei pazienti diabetici, l’effetto terapeutico della metformina è il risultato della riduzione della gluconeogenesi epatica per diminuire i livelli circolanti di insulina. Studi epidemiologici hanno suggerito che i pazienti che assumono metformina per controllare i loro livelli di glucosio nel sangue hanno meno probabilità di sviluppare il cancro. Inoltre, la metformina aumenta il tasso di sopravvivenza dei pazienti che hanno già sviluppato il cancro. Inoltre, numerosi studi di laboratorio hanno dimostrato che la metformina può fungere da agente antitumorale. A causa delle forti evidenze cliniche retrospettive e degli esperimenti di laboratorio, ci sono più di 100 studi clinici in corso che valutano gli effetti antitumorali della metformina in combinazione con gli attuali trattamenti standard.
Conclusione
Il lavoro pioneristico, iniziato agli inizi degli anni ’90, ha dimostrato che le proteine antiapoptotiche localizzate nei mitocondri potrebbero essere obiettivi di successo per la terapia del cancro. Tuttavia, solo negli ultimi anni il metabolismo mitocondriale è emerso come bersaglio per la terapia del cancro, a causa del ritorno dei mitocondri come organello metabolico centrale necessario per la tumorigenesi. Rimangono tre principali sfide nella traduzione di farmaci preclinici efficaci che mirano al metabolismo mitocondriale negli studi clinici sui pazienti. Innanzitutto, per ogni dato farmaco che agisce sul metabolismo mitocondriale, è necessario stabilire la tossicità per le cellule normali. In secondo luogo, qualsiasi farmaco deve attraversare non solo la membrana cellulare ma anche le due membrane mitocondriali. La congiunzione di un catione lipofilo a piccole molecole aumenta l’accumulo nella matrice mitocondriale a una concentrazione 1000 volte maggiore rispetto all’esterno della cellula. L’assorbimento di cationi lipofili nei mitocondri si verifica a causa del grande potenziale di membrana generato dall’ETC attraverso la membrana interna mitocondriale (Fig. 5). Gli agenti chemioterapici comunemente usati come il Cisplatino possono essere indirizzati alla matrice mitocondriale mediante coniugazione con cationi lipofili per colpire il DNA mitocondriale. La terza sfida è capire di più sulla biologia di base del metabolismo mitocondriale nella regolazione della tumorigenesi. Ciò consentirà la progettazione di terapie combinate utilizzando inibitori metabolici mitocondriali con altri agenti antitumorali. Ad esempio, la riduzione della segnalazione oncogenica provoca il restringimento iniziale del tumore del pancreas, ma anche una frequente ricaduta a causa della frazione di cellule sopravvissute che sono altamente dipendenti dalla bioenergetica mitocondriale e sensibili agli inibitori che colpiscono la fosforilazione ossidativa. È un momento entusiasmante per iniziare a pensare razionalmente al metabolismo mitocondriale.
Fonte: NCBI
