(Mieloma multiplo-Immagine: immunofluorescenza di cellule tumorali in cui una proteina di membrana è stata etichettata con un colorante fluorescente verde. Il nucleo è contrassegnato da un colorante blu. Credito: F. Bassermann).
I farmaci immunomodulatori, compresi i derivati di Contergan lenalidomide e pomalidomide, hanno migliorato significativamente la terapia delle neoplasie ematologiche come il mieloma multiplo.
I ricercatori dell’Università Tecnica di Monaco (TUM) hanno ora ulteriormente decodificato la modalità di azione in questa classe di farmaci. Allo stesso tempo, hanno identificato nuove terapie antitumorali mirate innovative.
Il farmaco Talidomide era venduto come sedativo con il nome commerciale Contergan negli anni ’50 e ’60. All’epoca, i suoi effetti collaterali innescarono uno dei più grandi scandali farmaceutici della storia: il farmaco fu ritirato dal mercato dopo che si venne a sapere che l’uso di Contergan durante la gravidanza aveva provocato oltre 10.000 casi di gravi difetti alla nascita.
Attualmente, le preparazioni successive lenalidomide e pomalidomide sono prescritte sotto stretta supervisione di oncologi esperti: i loro principi attivi sono una pietra angolare delle moderne terapie contro il cancro. L’uso di lenalidomide e pomalidomide ha notevolmente migliorato il tasso di successo delle terapie e la sopravvivenza dei pazienti, in particolare per le neoplasie ematologiche come il mieloma multiplo. Poiché queste sostanze possono influenzare il sistema immunitario, vengono chiamate farmaci immunomodulatori (IMiD).
Molte proteine di membrana colpite
Studi precedenti hanno dimostrato che gli IMiD si legano a una proteina chiamata cereblon, che provoca il malfunzionamento di un complesso proteico sulla superficie delle cellule tumorali, inibendo così la crescita del tumore. Un gruppo di ricerca guidato dal Prof. Florian Bassermann e Vanesa Fernández dell’ospedale universitario Klinikum Rechts der Isar di TUM ha ora decifrato il meccanismo esatto e la portata di questa disregolazione in un nuovo studio.
I ricercatori hanno scoperto che cereblon supporta la proteina HSP90 come ciò che è noto come co-chaperone; HSP90 è responsabile del corretto ripiegamento di migliaia di proteine nelle cellule umane. Gli scienziati sono stati in grado di dimostrare che la funzione di supporto del co-chaperone cereblon è specifica per le proteine di membrana. Queste proteine, che sono ancorate sulla superficie di una cellula, sono essenziali per la crescita delle cellule tumorali: consentono alle cellule di comunicare con le cellule vicine, trasmettono segnali di crescita e assorbono importanti nutrienti.
Dopo il trattamento IMiD, cereblon non può più legarsi ad HSP90 e di conseguenza perde la sua funzione di supporto nel controllo di qualità delle proteine di membrana. “Utilizzando analisi a livello di proteoma, siamo stati in grado di dimostrare che un gran numero di proteine essenziali sulla superficie delle cellule tumorali sono destabilizzate dal trattamento IMiD”, afferma l’oncologo Florian Bassermann. “Questo alla fine spiega gli effetti insolitamente ampi di queste sostanze”.
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Cellule tumorali affamate
Nel mieloma multiplo le proteine CD98hc e LAT1 sono particolarmente colpite. Insieme, queste proteine di solito assicurano che le cellule tumorali ricevano aminoacidi. Poiché le cellule tumorali nel caso del mieloma multiplo hanno un fabbisogno particolarmente elevato di nutrienti come gli amminoacidi, CD98hc e LAT1 sono proteine molto abbondanti in queste cellule. Il team di ricerca ha ora dimostrato che il trattamento con IMiD riduce significativamente l’assorbimento di amminoacidi essenziali e quindi inibisce la crescita delle cellule tumorali. “Questo letteralmente fa morire di fame le cellule tumorali“, spiega Michael Heider, primo autore dello studio.
Nuove opzioni terapeutiche mirate
La scoperta che più cellule di mieloma possono essere attaccate prendendo di mira le proteine CD98hc e LAT1 apre nuove possibilità per terapie innovative per questo cancro attualmente incurabile. Insieme a Wolfgang Weber, Professore TUM di Medicina Nucleare, i ricercatori hanno testato una molecola mirata a CD98hc, nota come anticalina. La molecola è stata recentemente sviluppata da Arne Skerra, Professore di Chimica Biologica presso TUM. I risultati mostrano che la molecola si lega specificamente alla proteina della superficie cellulare CD98hc sia in coltura cellulare che in modelli murini. Questa anticalina potrebbe quindi essere utilizzata per la terapia e la diagnosi mirate in futuro.
“I primi studi clinici per valutare ulteriormente l’anticalina sono già in programma”, afferma Bassermann.
