Mieloma multiplo: una famiglia di tumori simili

Mieloma multiplo-Immagine:Credito: Sandro Rybak per Nature.

Negli ultimi anni è diventato sempre più chiaro che il mieloma multiplo non è una condizione, ma una famiglia di tumori simili, ma geneticamente distinti. Sebbene questa diversità sia ora ampiamente accettata dagli specialisti, c’è ancora un dibattito in corso. Alcuni sostengono una strategia a grandi linee in cui viene prestata poca attenzione ai geni del cancro. Altri sostengono un approccio più personalizzato per ogni sottotipo genetico.

Il mieloma multiplo colpisce i globuli bianchi noti come plasmacellule ed è una raccolta di disturbi relativamente rari. Negli Stati Uniti, il rischio nel corso della vita di avere qualsiasi forma di cancro è solo dello 0,76%. Ma solo il 54% delle persone che lo sviluppano, vive 5 anni dopo la diagnosi. Secondo l’ente benefico Cancer Research UK, è anche più comune negli uomini che nelle donne.

Gli scienziati consideravano il mieloma multiplo una singola condizione perché una plasmacellula maligna ha lo stesso aspetto dell’altra. “Mentre altre malattie puoi osservarle al microscopio, lo stesso non accade nel mieloma multiplo”, afferma Kumar Shaji, ematologo presso la Mayo Clinic di Rochester, Minnesota. “Alcune delle difficoltà nel riuscire a inchiodare questo cancro sono dovute alla mancanza di specificità del fenotipo”.

L’apparente uniformità era tuttavia un’illusione. Negli anni ’90, le prove iniziarono a suggerire che le cellule del mieloma sono più varie di quanto non appaiano prima sotto la lente microscopica. I ricercatori hanno iniziato a registrare le mutazioni primarie che fanno diventare cancerose una plasmacellula altrimenti normale. È ormai ben stabilito che queste varie origini genetiche si traducono in risultati diversi per le persone.

Il mieloma multiplo è ora classificato come una raccolta di cinque sottogruppi di malattie, ciascuno definito dalla principale mutazione responsabile dell’insorgenza del cancro. “L’elenco è un obiettivo in movimento perché stiamo ancora sequenziando e trovando nuove mutazioni che non conoscevamo due anni fa”, afferma Hervé Avet-Loiseau, capo del laboratorio di genomica del mieloma presso il Centro di ricerca sul cancro di Tolosa in Francia.

Fondamentalmente, queste varie classi di mieloma rispondono in modo diverso alle opzioni di trattamento. Una revisione ha indicato che il farmaco Bortezomib può allungare l’aspettativa di vita alle persone con un sottotipo genetico abbastanza comune noto come t (4; 14), ma non sembra dare alcun vantaggio di sopravvivenza ad altri sottotipi, come il più raro t (14 ; 16).

Uno studio del 2020 ha dimostrato che un farmaco chiamato Venetoclax, se combinato con Boretzomib e steroide Desametasone, può, in alcune persone, migliorare significativamente i risultati e aiutare ad arginare la progressione del cancro. Quelli con il sottotipo t (11; 14), che si verifica in circa il 17% delle persone con mieloma o alta espressione del gene BCL2, hanno avuto le risposte più promettenti al farmaco. Ma la notizia non è stata così incoraggiante per altri gruppi, che hanno avuto un aumento della mortalità.

“È chiaro che non puoi trattare tutti con Venetoclax”, afferma Leif Bergsagel, ematologo presso la Mayo Clinic di Phoenix, in Arizona.

Questi studi dimostrano che le differenze genetiche sono importanti. Afferma Gareth Morgan, Direttore della ricerca sul mieloma multiplo presso il Perlmutter Cancer Center della New York University Langone Health: “È davvero l’ultimo decennio in cui abbiamo iniziato a renderci conto che i diversi tipi di mieloma multiplo mostravano storie naturali diverse e rispondevano in modo diverso”.

Queste informazioni possono aiutare i medici a personalizzare i trattamenti esistenti per indirizzare meglio la biologia specifica del mieloma multiplo di una persona. Il principale test genetico per le persone con mieloma è l’ibridazione in situ a fluorescenza (FISH). Le cellule delle biopsie del midollo osseo vengono trattate con coloranti speciali, che si attaccano a parti specifiche di un cromosoma e rivelano mutazioni.

Sebbene questi dati siano indubbiamente utili, non sono necessariamente tutto. Uno studio ha rilevato che circa due terzi delle persone che hanno avuto una ricaduta entro 18 mesi dalla terapia non erano state classificate come affette da malattia ad alto rischio dal loro screening genetico originale.

“Ci sono altri fattori di rischio influenti da considerare, come l’età e la comorbilità”, afferma Avet-Loiseau, coautore dello studio.

Il numero di persone sopravvissute per circa cinque anni dopo la diagnosi è cresciuto vertiginosamente negli ultimi decenni, grazie all’emergere di diversi farmaci in grado di trattare tutti i sottotipi di cancro. Uno studio su oltre 45.000 persone con mieloma diagnosticato tra il 1973 e il 2009 ha rilevato che negli anni ’70 circa il 36% delle persone di età pari o inferiore a 50 anni era vivo 5 anni dopo la diagnosi. Questo numero è balzato al 56% negli anni ’90.

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Alcuni ricercatori ritengono che riconoscere che il mieloma multiplo non è una singola malattia aiuterà la creazione di terapie su misura per ciascuno dei diversi sottotipi e porterà a ulteriori guadagni nella sopravvivenza a lungo termine. Tuttavia, non è ancora chiaro se questo obiettivo clinico sarà raggiunto.

“Non credo che siamo ancora arrivati ​​ad applicare questa conoscenza a nuovi trattamenti mirati”, afferma Marta Chesi, biologa molecolare presso la Mayo Clinic di Phoenix. “Alla fine, la maggior parte delle persone riceve ancora combinazioni simili di terapie, indipendentemente dalla genetica del loro mieloma”, afferma Chesi. “A mio avviso, l’unico vero esempio di terapia mirata è il Venetoclax“.

Se i farmaci mirati come il Venetoclax devono essere il futuro del trattamento, i test di routine potrebbero dover andare oltre la FISH, che è ad alta intensità di lavoro e richiede un ampio campione di plasmacellule. Tecniche molecolari più sofisticate, che sequenziano l’intero genoma di una cellula di mieloma e rivelano più informazioni, potrebbero aiutare ad accelerare il processo. Ad esempio, uno studio che ha confrontato il sequenziamento dell’intero genoma con FISH in 48 persone a cui era stata diagnosticata di recente ha riscontrato mutazioni extra non inizialmente rilevate dalla stessa FISH. 

Morgan afferma che una spinta verso questo approccio più sofisticato e molecolare potrebbe dare i suoi frutti. “L’avvento di Venetoclax guiderà i test molecolari nei prossimi anni perché ha dimostrato che è possibile una strategia personalizzata”, afferma. “Infine, potremmo abbandonare un modello di taglia unica”.

Ma quando si tratta di sviluppare terapie, le opinioni sono divise. Alcuni ricercatori sostengono che il futuro del trattamento del mlieloma multiplo sarà definito da una linea di attacco ad ampio spettro. Una terapia in grado di neutralizzare tutti i tipi di cellule di mieloma, indipendentemente dal sottotipo genetico, salverebbe più vite.

Un esempio di questo è un tipo di immunoterapia chiamata terapia con cellule T CAR. Il principio è semplice. Un campione di globuli bianchi specializzati, noti come cellule T, viene prelevato dalla persona. Queste cellule vengono quindi modificate per farle esprimere recettori chimerici per antigeni (CAR), che possono riconoscere e legarsi alle plasmacellule maligne della persona, indipendentemente dalla composizione genetica del mieloma. Le cellule T CAR vengono quindi amplificate di numero prima di essere reinfuse alla persona. “Mirano specificamente alle cellule tumorali e le uccidono”, afferma Avet-Loiseau.

Una revisione pubblicata quest’anno ha concluso che i dati di 300 persone con mieloma multiplo trattati con CAR-T erano incoraggianti. Ma, come affermano gli autori della recensione, la maggior parte delle persone trattate alla fine ha avuto una ricaduta.

Tuttavia, non deve essere l’uno o l’altro. “Potrebbe essere che il trattamento generale sia la risposta o che trattamenti specifici e mirati per ciascuna delle sottocategorie del mieloma siano la soluzione, ma potrebbe anche essere altrettanto facilmente una combinazione dei due”, afferma Michael Kuehl, che ha studiato la genetica di mieloma multiplo presso l’US National Cancer Institute di Bethesda, nel Maryland, ma ora è in pensione. “Dobbiamo solo continuare a conoscere sempre di più la malattia e utilizzare tale conoscenza nel miglior modo possibile”.

Indipendentemente dall’opinione, questi due obiettivi di ricerca – specifico e generale – vengono perseguiti simultaneamente dagli scienziati in entrambi i campi. Ottimisticamente, ciò significa che le persone con mieloma multiplo potrebbero presto beneficiare di entrambi i tipi di farmaci. 

Fonte:Nature