(Mieloma multiplo- Innagine:l’immagine a sinistra rappresenta una vista microscopica del midollo osseo di un topo di controllo portatore di mieloma e l’immagine a destra rappresenta la stessa vista per un topo portatore di mieloma trattato con l’oligonucleotide antisenso ION251, un terapeutico sperimentale. I punti rossi rappresentano la proteina IRF4 all’interno delle cellule del mieloma umano, che sono molto più scarse dopo il trattamento con ION251. Credito: UC San Diego Health Sciences).
Molti pazienti con mieloma multiplo, un tipo di cancro del sangue, alla fine sviluppano resistenza a un trattamento dopo l’altro. Ciò è in parte dovuto al fatto che le cellule staminali tumorali guidano la malattia, cellule che si rinnovano continuamente. Se una terapia non può distruggere completamente queste cellule staminali maligne, è probabile che il cancro continui a ripresentarsi.
I ricercatori della University of California San Diego School of Medicine e Ionis Pharmaceuticals stanno adottando un nuovo approccio mirato al trattamento del mieloma multiplo, silenziando IRF4, un gene che consente alle cellule staminali del mieloma e alle cellule tumorali di proliferare e sopravvivere. Studi precedenti hanno dimostrato che alti livelli di IRF4 sono associati a tassi di sopravvivenza globale inferiori nei pazienti con la malattia.
In uno studio pubblicato il 20 gennaio 2021 su Cell Stem Cell, il team descrive in dettaglio i successi nell’inibire IRF4 con un oligonucleotide antisenso, un pezzo di DNA ingegnerizzato specificamente progettato per legare il materiale genetico che codifica per IRF4, provocandone il degrado. Secondo i dati degli studi preclinici, l’oligonucleotide, un farmaco antisenso sperimentale sviluppato da Ionis e noto come ION251, ha ridotto il carico della malattia, ridotto l’abbondanza di cellule staminali del mieloma e aumentato la sopravvivenza dei topi portatori di mieloma multiplo umano.
Gli autori affermano che i risultati supportano uno studio clinico di fase I recentemente avviato per valutare la sicurezza e l’efficacia di ION251 nel trattamento degli esseri umani con mieloma.
La UC San Diego School of Medicine e Ionis Pharmaceuticals hanno una lunga storia di collaborazione nello sviluppo di farmaci antisenso sperimentali. Diversi farmaci antisenso Ionis sono stati approvati commercialmente, tra cui SPINRAZA, approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, una terapia per l’atrofia muscolare spinale. Inoltre, molte altre terapie sono attualmente in fase di sperimentazione clinica.
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Una sfida che i ricercatori devono affrontare è che le cellule del mieloma non crescono bene in coltura in laboratorio. “Per studiare la malattia e testare nuovi trattamenti, il metodo migliore”, ha detto Crews, “è trapiantare cellule di mieloma umano in topi privi di sistema immunitario che quindi non possono rigettare le cellule umane, creando avatar di ogni paziente unico”.
Il team ha testato ION251 su questi avatar di mieloma. Rispetto ai topi non trattati, i topi trattati avevano un numero significativamente inferiore di cellule di mieloma dopo 2-6 settimane di trattamento. Inoltre, dal 70 al 100% dei topi trattati sono sopravvissuti, mentre non è sopravvissuto nessuno dei topi di controllo non trattati. C’erano 10 topi in ogni trattamento o gruppo di controllo e hanno ricevuto dosi giornaliere di ION251 o di un placebo per una settimana, seguite da tre dosi a settimana.
In esperimenti separati utilizzando cellule umane isolate da mieloma o campioni di donatori sani, le dosi di ION251 utilizzate erano sufficienti per sradicare le cellule staminali del mieloma risparmiando le cellule sane del sangue.
“I risultati di questi studi preclinici sono stati così sorprendenti che metà delle immagini al microscopio che abbiamo scattato per confrontare i campioni di midollo osseo tra topi trattati e non trattati continuavano a tornare vuoti: nei topi trattati, non siamo riusciti a trovare cellule di mieloma rimaste da studiare”, ha detto Crews, che è anche membro associato del Moores Cancer Center e membro dell’Altman Clinical and Translational Research Institute presso l’UC San Diego.
Oltre a lavorare da solo, il trattamento ha migliorato la sensibilità delle cellule tumorali del mieloma alle terapie antitumorali standard. I ricercatori hanno anche approfondito i meccanismi in gioco e descritto gli effetti molecolari dell’inibizione di IRF4, informazioni che chiariscono sia come si forma il mieloma sia come funziona il trattamento.
“Questi studi di prova di principio consentiranno un rapido sviluppo clinico dell’inibizione IRF4 mediata da oligonucleotidi anti-senso per prevenire la ricaduta del mieloma guidata da cellule staminali tumorali resistenti ai farmaci “, ha detto il co-autore senior Catriona Jamieson, MD, Ph.D. , Koman Family Presidential Endowed Chair in Cancer Research, viceDirettore del Moores Cancer Center, Direttore Sanford Stem Cell Clinical Center e Direttore della CIRM Alpha Stem Cell Clinic presso l’UC San Diego Health.
La sperimentazione clinica di fase I per valutare la sicurezza di ION251, sponsorizzata da Ionis Pharmaceuticals, sta ora reclutando partecipanti al Moores Cancer Center della UC San Diego Health e altrove. Ulteriori informazioni sono disponibili su clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04398485 .
Secondo il National Cancer Institute, il mieloma multiplo è il secondo tumore del sangue più comune negli Stati Uniti, con oltre 32.000 nuovi casi previsti nel 2020 e una sopravvivenza a cinque anni di solo il 53,9%.
Fonte:Cell Stem Cell
