Mieloma multiplo-Immagine Credit Public Domain.
La terapia con cellule CAR T si è dimostrata efficace nel trattamento di vari tumori ematologici. Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono ugualmente bene al trattamento. In uno studio clinico, i ricercatori del Medical Center dell’Università di Lipsia e dell’Istituto Fraunhofer per la terapia cellulare e l’immunologia, hanno identificato diversi biomarcatori associati alla risposta alla terapia con cellule CAR T nel mieloma multiplo, una malattia tumorale maligna nel midollo osseo.
Immagine: citotossicità in vitro ed espansione delle cellule T (CAR) nei soggetti rispondenti e non rispondenti. Credito: Nature Cancer (2024).
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Nature Cancer.
La terapia con cellule CAR T prevede la raccolta di cellule immunitarie chiamate cellule T dal paziente. Queste vengono geneticamente modificate in laboratorio per portare un recettore sulla loro superficie. Questo recettore consente alla cellula immunitaria di riconoscere le cellule tumorali e di avviarne la distruzione. Nonostante gli impressionanti risultati clinici, alcuni pazienti non rispondono alla terapia con cellule CAR T. Per la prima volta, un team guidato da ricercatori del Centro medico dell’Università di Lipsia ha identificato i biomarcatori associati al successo di questa terapia nel mieloma multiplo.
“Utilizzando il sequenziamento all’avanguardia di singole cellule, ora possiamo prevedere se i pazienti risponderanno bene o meno bene alla terapia con cellule CAR T prima che inizi il trattamento“, afferma il Dott. Maximilian Merz, PD Dr. Maximilian Merz, autore corrispondente del recente studio della il Centro medico dell’Università di Lipsia.
I ricercatori sono stati anche in grado di dimostrare che il normale sistema immunitario impara dalle cellule T CAR come distruggere le cellule del mieloma, responsabili della crescita maligna nel midollo osseo.
Nello studio clinico, campioni di sangue e midollo osseo di pazienti affetti da mieloma multiplo sono stati prelevati prima e dopo l’infusione di cellule T CAR e analizzati per determinati biomarcatori. Per fare ciò, le cellule sono state sottoposte ad analisi cellulare attivata dalla fluorescenza. I ricercatori hanno inoltre caratterizzato l’espressione genica, i recettori delle cellule T e B e le proteine di superficie a livello di singola cellula.
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Sulla base dei nuovi dati, un progetto di follow-up utilizzerà questo metodo complesso per analizzare più pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto terapia con cellule CAR T. “L’obiettivo è identificare il momento giusto per la terapia con cellule CAR T nel mieloma multiplo in una fase iniziale“, afferma il Dr. Merz, medico senior presso il Dipartimento di ematologia, terapia cellulare ed emostaseologia presso il Medical Center dell’Università di Lipsia.
Astratto
“Attualmente mancano marcatori che predicono la risposta e la resistenza alle cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR) nel mieloma multiplo recidivante/refrattario. Abbiamo sottoposto cellule mononucleate isolate dal sangue periferico e dal midollo osseo prima e dopo l’applicazione di cellule T CAR T indirizzate all’antigene di maturazione delle cellule B approvate ad analisi multiomiche a cellula singola per identificare marcatori associati alla resistenza e alla recidiva precoce. Le differenze tra i soggetti rispondenti e non rispondenti sono state identificate al momento della leucaferesi. I non-responder hanno mostrato un microambiente immunosoppressore caratterizzato da un aumento del numero di monociti che esprimono la molecola del checkpoint immunitario CD39 e dalla soppressione della funzione delle cellule T CD8 + e delle cellule natural killer. L’analisi delle cellule T CAR ha mostrato fenotipi citotossici ed esausti nei cloni iperespansi rispetto ai cloni espansi bassi/intermedi. Abbiamo identificato potenziali bersagli immunoterapici sulle cellule T CAR, come PD1, per migliorarne la funzionalità e la durata. Il nostro lavoro fornisce la prova che un microambiente immunosoppressore causa resistenza alle terapie con cellule CAR T nel mieloma multiplo“, spiegano gli autori.
Inoltre, nell’ambito del grande progetto internazionale CERTAINTY è previsto lo sviluppo di un gemello virtuale per migliorare la pianificazione del trattamento delle cellule T CAR nel mieloma multiplo.
Fonte:Nature Cancer
