(Mielina-Immagine: riparazione alterata di lesioni croniche in mutanti del colesterolo neuronale (NcKO). I mutanti formano meno mielina (marrone) e la proliferazione degli oligodendrociti (verde) è ridotta. Credito: MPI per la medicina sperimentale/ Berghoff).
La degradazione e la rigenerazione delle guaine mieliniche caratterizzano disturbi neurologici come la sclerosi multipla. Il colesterolo è un componente indispensabile delle guaine mieliniche. Il colesterolo per le guaine mieliniche rigenerate deve quindi essere riciclato dalla mielina danneggiata o prodotto di nuovo localmente.
In un recente studio, gli scienziati del Max Planck Institute for Experimental Medicine di Göttingen, guidati da Gesine Saher, hanno scoperto che nel caso del danno cronico, a differenza del danno acuto, il colesterolo non viene riciclato. Invece, la nuova produzione di colesterolo determina l’efficienza della riparazione. Inaspettatamente, non solo le stesse cellule che formano la mielina, ma anche le cellule nervose danno un importante contributo alla rigenerazione. La sintesi del colesterolo nelle cellule nervose assicura il rifornimento di nuove cellule che formano la mielina.
Quando le lesioni si sviluppano nei disturbi della mielina come la sclerosi multipla, lo strato isolante ricco di colesterolo e lipidi attorno alle fibre nervose viene perso. Per prevenire danni permanenti, le fibre nervose ora non mielinizzate devono essere nuovamente protette il più rapidamente possibile dalla mielina appena rigenerata. Nella fase acuta del disturbo, la mielina difettosa è abbondante. Il colesterolo viene prelevato dalla mielina difettosa dai fagociti e rielaborato e reso disponibile alle cellule che formano la mielina. Questo processo di riparazione spesso procede rapidamente e senza intoppi nei pazienti più giovani.
Tuttavia, più a lungo dura il disturbo, meno efficiente diventa questo processo critico. I fagociti del cervello possono trasformarsi in cellule schiumose che non sono più coinvolte nel riciclaggio del colesterolo. La degradazione cronica e ripetuta delle guaine mieliniche alla fine lascia le fibre nervose permanentemente non mielinizzate. La mielina e il colesterolo degenerati sono quindi scarsi nelle lesioni croniche. “Sospettavamo che nell’ambiente a basso contenuto di colesterolo delle lesioni croniche, si attivasse la produzione di questo importante lipide”, spiega il ricercatore capo Gesine Saher dell’Istituto Max Planck per la medicina sperimentale di Göttingen.
Il colesterolo delle cellule nervose favorisce la rigenerazione delle cellule che formano la mielina
Saher e il suo gruppo di lavoro stanno studiando il ruolo del colesterolo e di altri lipidi nel sistema nervoso in condizioni sia fisiologiche che patologiche. Insieme a un team internazionale di ricercatori, hanno ora studiato quali dei processi del corpo contribuiscono alla riparazione della mielina dopo la malattia cronica.
Nel loro studio, i ricercatori hanno esaminato le cellule nervose (neuroni) da modelli murini farmacologici e genetici con difetti della mielina. I neuroni normalmente coprono la maggior parte della loro richiesta di colesterolo mediante l’assorbimento di lipoproteine ricche di lipidi con solo una piccola sintesi. Nelle lesioni acute, la produzione di colesterolo nelle cellule nervose è ulteriormente ridotta. “Il fatto che i neuroni dei modelli di disturbo cronico aumentino la produzione di colesterolo è stato del tutto sorprendente”, riferisce Stefan Berghoff, ex collaboratore di Gesine Saher e primo autore dello studio.
Vedi anche:SM: una molecola favorisce la produzione di mielina
Per studiare la rilevanza di questa osservazione, i ricercatori hanno inattivato geneticamente la sintesi del colesterolo nei neuroni e nelle cellule che formano la mielina (oligodendrociti) dei topi. Nei mutanti neuronali e oligodendrogliali, la rigenerazione delle guaine mieliniche era gravemente ridotta nelle lesioni croniche. Tuttavia, a differenza dei mutanti gliali, il colesterolo neuronale ha anche potenziato la proliferazione delle cellule progenitrici degli oligodendrociti. Il trattamento con una dieta arricchita di colesterolo ha avuto un effetto altrettanto positivo su queste cellule progenitrici. “Supponiamo che i neuroni forniscano questa produzione extra di colesterolo”, afferma Berghoff. “Questo avvantaggia tutte le altre cellule nelle lesioni croniche,ù che hanno notevolmente ridotto la propria produzione di colesterolo”.
Spiegano gli autori:
“Il colesterolo derivato dagli astrociti supporta le cellule cerebrali in condizioni fisiologiche. Tuttavia, nelle lesioni demielinizzanti, gli astrociti riducono la sintesi del colesterolo e il colesterolo essenziale per la rimielinizzazione deve provenire da altre fonti cellulari. Qui, mostriamo che la riparazione dopo la demielinizzazione acuta rispetto a quella cronica coinvolge processi distinti. In particolare, nella malattia mielinica cronica, quando il riciclo dei lipidi è spesso difettoso, la sintesi neuronale del colesterolo è fondamentale per la rigenerazione. Mediante il profilo di espressione genica, gli esperimenti di perdita di funzione genetica e la fenotipizzazione completa, forniamo prove che i neuroni aumentano la sintesi del colesterolo nei modelli di malattia cronica della mielina e nei pazienti con sclerosi multipla (SM). Nei modelli murini, il colesterolo neuronale facilita la rimielinizzazione specificamente innescando la proliferazione delle cellule precursori degli oligodendrociti. I nostri dati contribuiscono alla comprensione della progressione della malattia e hanno implicazioni per le strategie terapeutiche nei pazienti con SM”.
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Immagine Credito: MPI per la medicina sperimentale/ Berghoff
Sebbene le lesioni acute e croniche e i loro meccanismi di riparazione endogeni differiscano notevolmente, la disponibilità e la gestione del colesterolo e di altri lipidi alla fine danno un contributo considerevole all’efficienza della rigenerazione. “La sfida dei prossimi studi sarà quella di sviluppare concetti terapeutici per i pazienti con disturbi della mielina in cui le lesioni acute e croniche possono essere trattate contemporaneamente”, afferma Saher, leader del team di ricerca.
Fonte:Cell Reports
