Mi chiamo Antonio, sono uno scienziato e soffro di SMA-Vi parlo della mia malattia

SMA-Immagine Credit Public Domain-

Mi chiamo Antonio, sono uno scienziato e soffro di atrofia muscolare spinale (SMA, per gli amici). La mia aspettativa di vita era solo di pochi anni quando sono nato, quasi mezzo secolo fa. E tutto perché ho “preso” una rara malattia neurodegenerativa, che è tra le malattie genetiche con la più alta mortalità associata.

Quello che succede, in poche parole, è che i miei motoneuroni (i “cavi” che collegano il midollo spinale ai muscoli) gradualmente degenerano e finiscono per morire. Questo mi ha tenuto su una sedia a rotelle per la maggior parte della mia vita. E nel tempo, il coinvolgimento dei muscoli respiratori può portare all’esito fatale.

Ma siccome sono anche uno scienziato, devo aggiungere che ho scoperto che la SMA è la malattia più bella del mondo… a livello molecolare.

Come si verifica l’atrofia muscolare spinale?

La SMA è una malattia genetica causata dalla mutazione o dalla perdita di un gene chiamato SMN1. Se nostra madre e nostro padre hanno una copia mutata (una delle due copie ciascuno) e siamo abbastanza sfortunati da ereditare queste due copie difettose, è probabile che contraiamo la SMA.

Questo gene contiene le informazioni per guidare la costruzione di una proteina chiamata SMN. Il suo nome deriva dal suggestivo acronimo survival of motor neuron , e svolge ruoli molto importanti nel nostro organismo. Infatti, senza SMN, non c’è sopravvivenza dei motoneuroni e nessuna possibilità di vita stessa. Questo perché queste cellule sono fondamentali per compiere i movimenti muscolari, compresi quelli del diaframma o della faringe, che ci permettono di respirare e mangiare.

Quindi come sopravvivono i pazienti affetti da SMA? Perché si scopre che c’è un secondo gene nel genoma umano, chiamato SMN2 che ci permette anche di costruire la stessa proteina SMN. SMN1 e SMN2 sono quasi identici, ma SMN2 differisce in cinque delle oltre 40.000 lettere o nucleotidi di cui sono composti questi geni.

L‘esistenza di geni virtualmente identici è molto rara nel genoma umano. Infatti, SMN2 non esiste nemmeno in altri animali: è unico per la nostra specie.

Un salvavita

Queste differenze minime tra i due geni significano che la proteina SMN da SMN2 viene prodotta nella sua interezza solo nel 10% dei casi. In linea di principio, questo sarebbe insufficiente per la sopravvivenza a lungo termine, ma succede che gli esseri umani possono avere da zero a più di dieci copie del gene SMN2.

Facendo un rapido calcolo, se abbiamo dieci copie, e ogni copia produce il 10% di SMN, genereremo il 100% della proteina SMN di cui abbiamo bisogno. Ma cosa succede se abbiamo meno copie di SMN2, diciamo cinque? Bene, solo il 50% dell’SMN richiesto è composto.

Quindi, in generale, coloro che mancano del gene SMN1 e hanno una sola copia di SMN2 hanno un caso grave della malattia, con progressione più rapida (tipo I). Quelli con due copie hanno un caso più lieve (tipo II). Infine, con tre o più copie abbiamo un caso ancora più lieve (tipo III) e hanno un aumento delle possibilità di vivere più a lungo.

Data questa realtà, possiamo concludere che l’evoluzione ha “inventato” la copia di SMN1 negli esseri umani per avere un salvavita in caso di perdita del gene principale. Bellissimo, vero?

Trattamenti esorbitanti

Sapendo tutto quello che sappiamo, come possiamo curare la SMA? Se manca SMN1 o il gene è mutato, come con altre malattie genetiche, non c’è altra scelta che sostituire il gene mancante. Infatti, anche se sembra fantascienza, questa sostituzione è già in atto. Nel 2019 è stato approvato il farmaco Zolgensma, che permette di introdurre il gene SMN1 tramite un virus che lo porta direttamente ai motoneuroni.

Ma la vera bellezza della SMA è che, poiché esiste SMN2 , possiamo usare altri approcci più originali. Pensiamoci un attimo: se riusciamo a capire cosa fa sì che SMN2 produca solo il 10% dell’intera proteina SMN e risolviamo il problema in modo che la percentuale sia più alta, possiamo compensare la mancanza di SMN1.

Ed è quello che fa il primo trattamento approvato nel 2016 per la SMA, Nusinersen, così come un altro che ha avuto via libera nel 2020, Risdiplam.

Ciò che ottengono questi trattamenti sembra davvero facile da fare se ci basiamo su un po’ di biologia di base. Nel caso di Zolgensma, si tratta di far entrare intatto il gene SMN1 nei motoneuroni, che ora si chiama terapia genica. E nel caso degli altri due trattamenti, la sfida è ottenere qualcosa da attaccare alla regione che differenzia SMN1 e SMN2 , per trasformare quest’ultima nella prima.

Ma la difficoltà di far funzionare queste strategie farmacologiche e anche di portarle sul mercato per le malattie rare, è tale che entrambi i trattamenti siano tra i più costosi al mondo. Zolgensma costa non meno di…. due milioni di euro a dose! Questo rende la malattia la più costosa al mondo. Fortunatamente, è necessaria solo una dose. Nel caso di Nusinersen e Risdiplam, costerebbe tra i 400.000 e gli 800.000 euro all’anno (e, ovviamente, per paziente).

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Perché questi prezzi altissimi? Non lo sapremo mai. Le aziende farmaceutiche di solito negoziano il prezzo del farmaco indipendentemente in ogni paese e con zero trasparenza. Questo li porta a considerare il farmaco come una merce, il cui prezzo non è necessariamente legato al suo costo di sviluppo e produzione. Piuttosto, è il prezzo che si è disposti a pagare per la vita e il benessere dei pazienti in ogni parte del mondo.

A proposito, nessuno dei tre farmaci cura. Rallentano solo la progressione della malattia, il che non è poco.

Futuro per SMA e altre malattie rare

Cosa accadrà in futuro con questi trattamenti per malattie rare? Bene, ovviamente, il mercato alla fine farà scendere i prezzi. Trattamenti come la terapia genica sono già stati utilizzati per altre malattie e senza dubbio continueranno ad apparire e, soprattutto, a perfezionarsi. In definitiva, l’universalità del loro utilizzo favorirà prezzi più bassi.

D’altra parte, possiamo riporre le nostre speranze nel drug repurposing, cioè nell’uso di farmaci esistenti per altre malattie. Questo ha l’enorme vantaggio di ridurre notevolmente i costi e accorciare i tempi di ricerca.

In conclusione, è indiscutibile che la SMA è una malattia devastante e che i malati di SMA avranno sempre il diritto di lamentarsi della sfortuna con cui sono nati. Ma almeno spero di aver dimostrato che questa malattia ha un fascino particolare a livello molecolare che, a noi che ne soffriamo, ci dà anche un certo diritto di definirla “la malattia più bella del mondo…..a livello molecolare”.

Autore: Antonio J. Pérez Pulido, Professore titolare di Universidad e Investigador en Bioinformática, Universidad Pablo de Olavide-

Fonte:The Conversation