(Metformina-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori della Yale University hanno ulteriormente chiarito il meccanismo della metformina, un farmaco per il diabete di tipo 2 ampiamente utilizzato che, nonostante la sua lunga storia di sicurezza ed efficacia, funziona in un modo che è rimasto sfuggente agli scienziati.
Il 1 marzo, Gerald Shulman, MD, PhD, George R. Cowgill Professore di Medicina (Endocrinologia) e Professore di fisiologia cellulare e molecolare, hanno pubblicato i risultati del nuovo studio su come la metformina agisce per sopprimere la gluconeogenesi attraverso l’inibizione dell’attività del Complesso IV.
Ora, uno studio diverso condotto da Yingqun Huang, MD, PhD , Professore di ostetricia, ginecologia e scienze riproduttive, si basa sulle scoperte di Shulman e illumina ulteriormente il modo in cui funziona il farmaco. Il suo team ha pubblicato i del lavoro risultati negli Atti della National Academy of Sciences. “La nostra ricerca non solo ha scoperto un nuovo meccanismo della metformina, ma ha anche identificato potenziali bersagli molecolari terapeutici”, afferma Huang.
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Le scoperte di Shulman negli ultimi anni a sostegno di un meccanismo della metformina dipendente dalla riduzione dell’ossidazione (redox) – in cui la redox citosolica è aumentata – hanno incuriosito il laboratorio di Huang. Ma mentre il laboratorio di Shulman si è concentrato su come l’inibizione dell’enzima mitocondriale Complesso IV promuove un aumento dello stato redox citosolico e l’inibizione della gluconeogenesi [produzione di glucosio da glicerolo, lattato e aminoacidi], Huang è interessato a come l’aumento della redox modifica gli epatociti [cellule del fegato] più a valle, i ricercatori sui meccanismi stanno ora discutendo.
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Nel 2020, il laboratorio di Huang ha pubblicato un articolo su Nature Communications in ui riporta di aver scoperto che l’espressione di un gene noto come TET3 era aumentata nei topi e negli esseri umani con diabete. A sua volta, è stata aumentata anche l’espressione di una specifica isoforma fetale del gene HNF4A. Nei fegati adulti sani, la forma adulta di HNF4A è prevalentemente espressa. Nei pazienti con diabete, tuttavia, l’isoforma fetale è cronicamente aumentata perché anche il TET3 è cronicamente aumentato. Questa isoforma fetale aumenta anche la gluconeogenesi regolando gli enzimi chiave coinvolti nel processo.
“Nel nostro articolo pubblicato due anni fa, abbiamo identificato che la sovraregolazione di TET3 e dell’isoforma fetale HNF4A negli esseri umani e nei topi con diabete contribuisce a una gluconeogenesi costante nel fegato“, afferma Da Li, Professore alla China Medical University e coautore di entrambi gli studi.
Ora, attraverso il suo ultimo lavoro, il laboratorio di Huang ha scoperto che quando la metformina induce un aumento del redox cellulare, questo, a sua volta, aumenta let-7, una piccola molecola di microRNA. Quando let-7 aumenta, si lega e sottoregola il TET3, sopprimendo l’ isoforma fetale HNF4A e anche la gluconeogenesi, migliorando il diabete.
“Nei fegati dei pazienti con diabete, let-7 è depresso“, spiega Di Xie, ricercatore associato nel laboratorio di Huang e primo autore dello studio. “La metformina riporta let-7 a livelli normali e inibisce la gluconeogenesi”.
Il miglioramento dei farmaci per il diabete è un obiettivo
La produzione costante di glucosio dal fegato è uno dei meccanismi chiave del diabete. Attraverso una migliore comprensione di come la metformina agisce per sopprimere la gluconeogenesi, Huang spera che il suo lavoro porti a farmaci più efficaci con minori effetti collaterali. Lo studio ha anche identificato potenziali bersagli terapeutici tra cui let-7.
Gli scienziati potrebbero potenzialmente utilizzare un vettore come un virus lieve noto come virus adeno-associato, ad esempio, per fornire specificamente una mimica let-7 al fegato di pazienti con diabete per migliorare l’espressione della let-7 e trattare la condizione. Huang spera di sviluppare un tale vettore per fornire terapie come un let-7 nella ricerca futura.
Fonte: UC Berkeley
