(Metrformina-Immagine Credit Public Domain).
I medici hanno usato il farmaco metformina per curare il diabete di tipo 2 per più di mezzo secolo, ma nonostante la sua prevalenza, i ricercatori non hanno una chiara comprensione di come funziona.
Ora, i ricercatori di Yale hanno chiarito il meccanismo alla base della metformina e dei relativi farmaci per il diabete di tipo 2 e hanno sfatato una teoria precedentemente sostenuta su come funzionano. Il team, tra cui l’autore senior Gerald Shulman, MD, Ph.D., George R. Cowgill Professore di Medicina (Endocrinologia) e Professore di fisiologia cellulare e molecolare e il primo autore Traci LaMoia, uno studente laureato nel laboratorio di Shulman, hanno pubblicato i loro risultati in PNAS il 1 marzo.
“La metformina è il farmaco più comunemente usato per curare il diabete”, afferma Shulman. “È importante capire come funziona in modo da poter potenzialmente sviluppare farmaci ancora migliori per il trattamento del diabete di tipo 2″.
Studi sull’uomo hanno dimostrato che la metformina inibisce il processo di gluconeogenesi, che è il modo in cui il fegato produce glucosio da precursori non glucosio come aminoacidi e lattato. Come riesca a raggiungere questo obiettivo, tuttavia, è rimasto un mistero.
I mitocondri nelle cellule generano energia attraverso la catena di trasporto degli elettroni che consiste in quattro complessi proteici che rilasciano energia attraverso una serie di reazioni. La maggior parte degli scienziati in precedenza credeva che la metformina agisse inibendo il complesso I, il primo e il più grande dei complessi mitocondriali che crea il gradiente di ioni idrogeno. Tuttavia, il gruppo di Shulman ha precedentemente dimostrato che la metformina inibisce il complesso I solo a concentrazioni farmacologiche molto più elevate di quelle normalmente prescritte.
Vedi anche:Metformina: rivelata l’immunità antitumorale metformina-dipendente
Per testare ulteriormente questa ipotesi, il team ha eseguito una serie di esperimenti sia su fette di fegato che su topi. Utilizzando un inibitore del complesso I noto come Piercidina A, i ricercatori hanno scoperto che questo meccanismo non riusciva a ridurre la gluconeogenesi epatica. “Utilizzando un inibitore molto specifico del complesso I, dimostriamo che l’inibizione del complesso I non riduce la glicemia sia negli studi in vitro che in vivo“, afferma Shulman.
Progresso attraverso la ricerca
Attraverso studi precedenti, il team di laboratorio di Shulman aveva identificato l’inibizione dell’enzima mitocondriale glicerolo fosfato deidrogenasi, che converte il glicerolo in glucosio, come un potenziale meccanismo per l’azione della metformina. Ora, nel presente studio, im ricercatori sono stati in grado di dimostrare, attraverso un’altra serie di esperimenti, che la metformina, così come i farmaci correlati Fenformina e Galegine, hanno in effetti inibito la conversione del glicerolo in glucosio sia in vitro che in vivo e che lo hanno fatto attraverso un meccanismo indiretto inibendo l’attività del complessoIV.
“Presi insieme, questi studi mostrano che la metformina non abbassa la glicemia inibendo l’attività del complesso I, ma riduce invece la glicemia attraverso l’inibizione dell’attività del complesso IV che a sua volta porta all’inibizione dell’attività della glicerolo fosfato deidrogenasi e alla riduzione della conversione del glicerolo in glucosio” dice Shulman.
Perché è importante sapere
Non è raro che i farmaci siano approvati per l’uso clinico nonostante i ricercatori non capiscano come funzionano, se si dimostrano sicuri ed efficaci. Ma Shulman afferma che la ricerca su farmaci poco conosciuti come la metformina consente agli scienziati di sviluppare trattamenti più benefici. L’assunzione di metformina, ad esempio, può portare a spiacevoli effetti collaterali come disturbi gastrointestinali, portando molti pazienti a interromperne l’assunzione. Shulman spera che la ricerca del suo team possa portare allo sviluppo di farmaci per il diabete con l’efficacia sicura della metformina, ma una maggiore tollerabilità.
Fonte:PNAS
