(Metastasi-Immagine: rispetto a un controllo (pannelli di sinistra), il trattamento con C26 (pannelli di destra) riduce il numero di tumori metastatici nei polmoni dei topi a cui sono state iniettate cellule HSNCC. 3Credito: © 2021 Khalil et al. Originariamente pubblicato su Journal of Experimental Medicine).
Un nuovo approccio terapeutico impedisce la crescita di tumori metastatici nei topi costringendo le cellule tumorali a uno stato dormiente in cui non sono in grado di proliferare.
Lo studio, pubblicato sul Journal of Experimental Medicine ( JEM ), potrebbe portare a nuovi trattamenti che prevengono la recidiva o la diffusione di vari tipi di cancro, tra cui il cancro al seno e il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC).
Molti malati di cancro hanno recidive, spesso anni o decenni dopo il trattamento iniziale, e sviluppano nuovi tumori che ricrescono nella stessa posizione o metastatizzano (diffondono) in altre parti del corpo. Questi tumori secondari sono spesso resistenti al trattamento e sono prodotti da singole cellule tumorali che possono rimanere dormienti per lunghi periodi prima di essere riattivate per ricominciare a proliferare. La ricaduta del paziente potrebbe quindi essere prevenuta se i ricercatori riuscissero a trovare un modo per mantenere le cellule tumorali rimanenti in uno stato dormiente.
In uno studio precedente, Maria Soledad Sosa della Icahn School of Medicine del Monte Sinai e Julio A. Aguirre-Ghiso, ora all’Albert Einstein College of Medicine, hanno scoperto che la capacità delle cellule tumorali di rimanere dormienti è controllata da una proteina chiamata NR2F1. Questa proteina recettore può entrare nel nucleo cellulare e attivare o disattivare numerosi geni per attivare un programma che impedisce la proliferazione delle cellule tumorali. I livelli di NR2F1 sono generalmente bassi nei tumori primari ma sono elevati nelle cellule tumorali disseminate dormienti. I livelli della proteina NR2F1 poi diminuiscono ancora una volta quando le cellule tumorali ricominciano a proliferare e formano tumori ricorrenti o metastatici.
“Abbiamo quindi pensato che l’attivazione di NR2F1 utilizzando una piccola molecola potrebbe essere una strategia clinica interessante per indurre la dormienza delle cellule tumorali e prevenire recidive e metastasi”, spiega Aguirre-Ghiso.
Nel nuovo studio JEM, i team di Sosa e Aguirre-Ghiso hanno utilizzato un approccio di screening computerizzato per identificare un farmaco, chiamato C26, che attiva NR2F1. I ricercatori hanno scoperto che il trattamento delle cellule HNSCC derivate dal paziente con C26 ha aumentato i livelli di NR2F1 e arrestato la proliferazione cellulare.
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I ricercatori hanno quindi testato se C26 prevenisse le metastasi nei topi. Gli animali iniettati con cellule HNSCC derivate dal paziente in genere formano grandi tumori primari che si diffondono ai polmoni dopo che il tumore originale è stato rimosso chirurgicamente. Il trattamento con C26 ha ridotto le dimensioni dei tumori primari e, dopo l’intervento chirurgico, ulteriori dosi di C26 hanno bloccato completamente la crescita dei tumori metastatici. I polmoni del roditore contenevano solo poche cellule tumorali disseminate dormienti incapaci di proliferare anche dopo la cessazione del trattamento.
I team di Sosa e Aguirre-Ghiso hanno determinato che, attivando NR2F1, il C26 costringe le cellule tumorali a uno stato di dormienza di lunga durata caratterizzato da un modello unico di attività genica. I pazienti oncologici i cui tumori mostrano un modello simile di attività genica tendono a durare più a lungo senza ricadute, suggerendo che l’induzione di questo programma di dormienza con farmaci di tipo C26 potrebbe essere efficace negli esseri umani.
“I farmaci che attivano NR2F1 potrebbero essere particolarmente utili nel cancro al seno“, afferma Sosa. “NR2F1 è altamente arricchito nei tumori ER-positivi rispetto ai tumori ER-negativi e l’attivazione di NR2F1 potrebbe essere in grado di sopprimere il risveglio delle cellule tumorali dormienti mantenute in quello stato dalle terapie anti-estrogeni“. Tuttavia, poiché il trattamento con C26 eleva i livelli di NR2F1, l’approccio può essere utile anche per altri tumori con livelli intrinsecamente bassi della proteina recettore.
“Nel complesso, il nostro studio rivela una strategia basata su meccanismi e progettata razionalmente per sfruttare la dormienza attivata da NR2F1 come opzione terapeutica per prevenire la ricaduta metastatica“, afferma Aguirre-Ghiso.
Riferimento: “Un agonista specifico di NR2F1 sopprime le metastasi inducendo la dormienza delle cellule tumorali” è di Bassem D. Khalil, Roberto Sanchez, Tasrina Rahman, Carolina Rodriguez-Tirado, Stefan Moritsch, Alba Rodriguez Martinez, Brett Miles, Eduardo Farias, Mihaly Mezei, Ana
