Un team guidato dagli scienziati della UT Southwestern ha scoperto un meccanismo che promuove le metastasi nei tumori del pancreas, del seno e potenzialmente in altri tumori, insieme a un nuovo bersaglio terapeutico farmacologico per bloccarlo. I risultati, pubblicati su Science Signaling, rappresentano un’importante iniziativa nello sviluppo di nuovi farmaci per prevenire la diffusione dei tumori, causa di morte tra la maggior parte dei pazienti affetti da cancro.
“Le metastasi di molti tumori solidi sono molto difficili da prevenire o eliminare con gli strumenti esistenti. Questa ricerca definisce un nuovo obiettivo per combattere la malattia metastatica“, ha affermato il responsabile dello studio Rolf Brekken, Ph.D., Professore di chirurgia e farmacologia e presso l’Hamon Center for Therapeutic Oncology Research presso l’UT Southwestern. Brekken è anche un Effie Marie Cain Research Scholar e membro dell’Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.
Mentre i tumori primari possono essere controllati tramite chirurgia o radioterapia, la maggior parte dei pazienti muore a causa della diffusione metastatica delle cellule tumorali in altri siti del corpo. La metastasi è il processo mediante il quale le cellule tumorali si separano da un tumore primario e migrano altrove nel corpo, formando nuovi tumori a distanza dalla loro posizione originale. Il cancro al pancreas è particolarmente mortale perché la metastasi può verificarsi all’inizio della malattia, prima che il cancro primario venga diagnosticato. Infatti, solo il 12% dei pazienti con cancro al pancreas sopravvive cinque anni dopo la diagnosi.
“Una caratteristica fondamentale della metastasi”, ha spiegato il Dott. Brekken, “è la transizione epitelio-mesenchimale (EMT), in cui le cellule tumorali assumono un aspetto e un comportamento che imitano i fibroblasti e le cellule staminali che migrano e invadono altri tessuti“.
Precedenti ricerche hanno dimostrato che stimolare un recettore di superficie cellulare chiamato AXL può indurre la transizione epitelio-mesenchimale o EMT. Un’altra proteina nelle cellule tumorali, chiamata TBK1, può anche indurre l’EMT e sembra essere innescata dall’AXL. La stessa TBK1 sembra attivare la famiglia di proteine AKT, che ha tre membri: AKT1, AKT2 e AKT3. Ma il modo in cui queste proteine lavorano insieme per causare l’EMT è stato un mistero.
Per saperne di più su questo processo, il Brekken Lab ha collaborato con James Lorens, Ph.D., Professore di biomedicina presso l’Università di Bergen in Norvegia e Professore ospite presso l’Hamon Center for Therapeutic Oncology Research and Pharmacology presso l’UT Southwestern, insieme ad altri collaboratori, per determinare il ruolo che ciascuna di queste proteine svolge nell’EMT.
I ricercatori hanno iniziato la loro indagine esaminando come i terminali di questa cascata, AXL e AKT, si relazionano tra loro. Utilizzando un database e i loro esperimenti, hanno scoperto che le cellule del cancro al pancreas e al seno tendono a co-produrre AXL e solo un membro della famiglia AKT, AKT3, suggerendo che AKT3 contribuisce all’EMT. Ulteriori ricerche hanno dimostrato che se rimuovessero geneticamente AKT3, potrebbero bloccare drasticamente l’invasione e le metastasi, rendendo AKT3 un potenziale bersaglio terapeutico.
Utilizzando tecniche avanzate, i ricercatori norvegesi del team hanno sviluppato il primo inibitore molecolare specifico di AKT3, che consente di bloccare AKT3 in modelli di cancro al pancreas e al seno. La perdita di espressione di AKT3 nelle cellule del cancro al pancreas ha ridotto significativamente il numero di metastasi nei topi con tumori al pancreas, ma non ha influenzato le dimensioni del tumore primario. È importante notare che il gruppo UTSW ha scoperto che un’elevata espressione di AKT3 è associata a malattia metastatica e a esiti peggiori nei pazienti con cancro al seno e al pancreas.
Leggi anche:Metastasi: come gestire la malattia metastatica?
“Insieme”, ha detto il Dott. Brekken, “questi risultati suggeriscono che AXL, TBK1 e AKT3 lavorano a cascata per stabilizzare le proteine nel nucleo cellulare che regolano l’EMT. Sebbene AXL e TBK1 siano già oggetto di studio come bersagli per combattere le metastasi in una varietà di tipi di cancro, AKT3 rappresenta un nuovo bersaglio contro la malattia metastatica. Inoltre, AKT3 nel nucleo delle cellule tumorali potrebbe fungere da biomarcatore per i pazienti ad alto rischio di metastasi“. Lui e i suoi colleghi hanno in programma di continuare a studiare questa cascata di segnalazione per sviluppare nuovi modi per monitorare e combattere le metastasi.