Chetoni-Immagine Credit
I corpi chetonici, prodotti dal corpo per fornire carburante durante il digiuno, hanno un ruolo nella regolazione dei processi cellulari e dei meccanismi di invecchiamento oltre alla produzione di energia.
La ricerca presso il Buck Institute dimostra che i corpi chetonici possono essere meglio compresi come potenti metaboliti di segnalazione che influenzano la funzione cerebrale nell’invecchiamento e nella malattia di Alzheimer. Un nuovo studio dimostra che i chetoni e metaboliti simili hanno effetti profondi sul proteoma e sul controllo della qualità delle proteine nel cervello. Pubblicando su Cell Chemical Biology, gli scienziati del Buck Institute, che lavorano su modelli murini di malattia di Alzheimer e invecchiamento e sul nematode C. elegans, rivelano che il corpo chetonico β-idrossibutirrato interagisce direttamente con le proteine mal ripiegate, alterandone la solubilità e la struttura in modo che possano essere eliminate dal cervello attraverso il processo di autofagia.
Spiegano gli autori:
“I chetoni, piccole molecole che forniscono energia derivata dai lipidi alle cellule durante il digiuno, sono stati collegati a vari meccanismi di invecchiamento cerebrale e aumento della longevità sana nei topi e altri meccanismi del metabolismo del digiuno sono stati collegati alla proteostasi. Questi dati riempiono un importante tassello del puzzle nella letteratura sulla clearance delle proteine patogene in vari stati metabolici. Qui, forniamo un meccanismo molecolare diretto per la regolazione delle proteine mal ripiegate da parte dei chetoni e dei metaboliti correlati. Mentre molti fattori possono influenzare la solubilità delle proteine in vitro , abbiamo dimostrato che questo meccanismo è robusto e riproducibile, non dipendente dalla modifica covalente delle proteine, dal pH o dal carico di soluto. È importante notare che abbiamo riprodotto l’ effetto ex vivo in vivo , utilizzando un estere chetonico per fornire indirettamente R-βHB esogeno al cervello del topo”.
Studi precedenti hanno dimostrato che aumentare i corpi chetonici tramite dieta, esercizio fisico e integrazione può essere positivo per la salute del cervello e la cognizione, sia nei roditori che negli esseri umani. L’autore senior John Newman, MD, PhD, Professore associato presso il Buck, afferma che molti hanno teorizzato che i miglioramenti basati sui corpi chetonici fossero causati da un aumento di energia nel cervello o da una riduzione dell’infiammazione cerebrale, con miglioramenti segnalati nelle placche amiloidi nei modelli di topi come sottoprodotto indiretto.
“Ora sappiamo che non è tutta la storia. I corpi chetonici interagiscono direttamente con le proteine danneggiate e mal ripiegate, rendendole insolubili in modo che possano essere estratte dalla cellula e riciclate“, dice John Newman, Professore associato, Buck Institute for Research on Aging.
Pur riconoscendo che altri meccanismi come l’approvvigionamento energetico sono importanti anche per la salute del cervello, Newman definisce la scoperta nuova biologia. “È un nuovo collegamento tra il metabolismo in generale, i corpi chetonici e l’invecchiamento“, ha affermato. “Collegare direttamente i cambiamenti nello stato metabolico di una cellula ai cambiamenti nel proteoma è davvero entusiasmante”. Notando che i corpi chetonici sono facili da manipolare sperimentalmente e terapeuticamente, Newman aggiunge: “Questo potrebbe essere un potente strumento per aiutare con la rimozione globale delle proteine danneggiate. Stiamo solo scalfendo la superficie di come questo potrebbe essere applicato all’invecchiamento del cervello e alle malattie neurodegenerative“.
Oltre a testare la mutevole solubilità e struttura delle proteine in provetta, il progetto ha anche comportato la somministrazione di un estere chetonico ai topi per confermare che i risultati in provetta fossero riprodotti nel cervello. Nei topi, il trattamento con estere chetonico ha portato alla clearance piuttosto che all’aggregazione patologica delle proteine insolubili.
Il lavoro evidenzia anche la potenza dell’ambiente collaborativo di Buck. Il laboratorio Schilling ha generato mappe di solubilità dettagliate dell’intero proteoma sia dagli esperimenti in provetta che da quelli sui topi. Per verificare se i cambiamenti di solubilità causati dai corpi chetonici aiutassero a migliorare i modelli di aggregazione patologica, il laboratorio Lithgow ha somministrato corpi chetonici a minuscoli vermi nematodi geneticamente modificati per esprimere l’equivalente umano della beta amiloide, che causa le placche amiloidi. “La beta amiloide colpisce i muscoli e paralizza i vermi”, afferma Sidharth Madhavan, candidato al dottorato e autore principale dello studio. “Una volta trattati con corpi chetonici, gli animali hanno recuperato la capacità di nuotare. È stato davvero emozionante vedere un impatto così drastico in un animale intero”.
Madhavan sta ora cercando di capire se i corpi chetonici e i metaboliti correlati hanno effetti simili al di fuori del cervello, come nell’intestino. “Un passo successivo fondamentale sarà testare questo nuovo meccanismo di controllo della qualità delle proteine nelle persone per aiutare a guidare il modo migliore per applicarlo nelle terapie”, aggiunge.
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Newman afferma che lo studio evidenzia una nuova forma di regolazione metabolica del controllo di qualità delle proteine. “Non si tratta solo dei chetoni“, ha affermato. “Abbiamo testato metaboliti simili in provetta e molti hanno avuto effetti simili. In alcuni casi, hanno funzionato meglio del β-idrossibutirrato. È bello immaginare che il cambiamento del metabolismo si traduca in questa sinfonia di molecole che cooperano insieme per migliorare la funzione cerebrale”.
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