(Melanoma-Immagine:linfonodo di un topo in cui vengono visualizzati vasi linfatici (verde) ed esosomi tumorali (rosso) che dirigeranno le prime fasi della metastasi del melanoma. Attestazione: CNIO).
La ricerca condotta dallo scienziato del CNIO Héctor Peinado mostra che la molecola NGFR guida l’intero processo di metastasi precoci nel melanoma e che il suo blocco riduce drasticamente le metastasi nei modelli animali. La riduzione è stata ottenuta utilizzando THX-B. Questa molecola è in fase di sperimentazione per il trattamento di altre patologie e questo potrebbe acceleraremil suo possibile utilizzo nella cura dei tumori.
“Non dobbiamo solo guardare all’interno del tumore, ma anche al di fuori di esso”, afferma Héctor Peinado, ricercatore presso il Centro nazionale spagnolo di ricerca sul cancro (CNIO). Il modo in cui i tumori manipolano il loro ambiente per avanzare è una delle grandi domande a cui Peinado ha cercato di rispondere per anni. Per decenni “per combattere i tumori, i ricercatori si sono concentrati sullo studio del loro comportamento intrinseco, ma non sull’ambiente circostante”.
Peinado è il capo del Microenvironment & Metastasis Group del CNIO, che studia i meccanismi coinvolti nella progressione metastatica, incluso il modo in cui le nanoparticelle chiamate esosomi, che vengono rilasciate dai tumori, manipolano il microambiente tumorale per favorire la metastasi. Un articolo pubblicato questa settimana sulla rivista Nature Cancer descrive come si verifica questo processo critico per la progressione del melanoma. Gli esosomi viaggiano verso il linfonodo sentinella, il linfonodo in cui si verificano inizialmente le metastasi, da dove preparano a distanza un ambiente favorevole, la nicchia pre-metastatica, per la metastasi. In questo studio, i ricercatori hanno osservato che la molecola NGFR guida l’intero processo.
Gli scienziati propongono anche NGFR come nuovo biomarcatore delle metastasi precoci del melanoma per definire i gruppi a rischio e prevedere le metastasi. “Un numero più elevato di cellule metastatiche che esprimono NGFR nel linfonodo sentinella è correlato a una prognosi peggiore della malattia“, afferma Susana Garcia Silva, co-autrice dello studio.
A differenza di altri tumori della pelle, il melanoma è uno dei tumori più aggressivi; può metastatizzare quando la lesione primaria è ancora molto piccola. Non ci sono marcatori precoci di malattia o marcatori di previsione della malattia, quindi scoprire metodi precoci e accurati per la diagnosi utilizzando il biomarcatore NGFR può migliorare la prognosi dei pazienti.
Prevenzione delle metastasi
Le metastasi sono la causa del 90% dei decessi per cancro. Nella maggior parte dei casi, vengono rilevati troppo tardi. “Se possiamo identificare quando un tumore sta per metastatizzare, anche prima che accada, durante la preparazione del terreno, sarà più facile trattarlo e contenerlo”, afferma Peinado.
Sebbene gli esosomi, le nanovescicole rilasciate da tutti i tipi di cellule comprese le cellule tumorali siano stati scoperti più di 30 anni fa, non sono stati ampiamente studiati fino agli ultimi anni. Nel 2012, Peinado ha scoperto nel laboratorio di David Lyden negli Stati Uniti come le cellule tumorali rilasciano esosomi, che trasferiscono informazioni biologiche al microambiente circostante per istruirlo e promuovere la metastasi anche prima che le cellule tumorali stesse viaggino attraverso il corpo.
“Fino a pochi anni fa, il microambiente che circondava i tumori era trascurato. Ora sappiamo che la comunicazione dei tumori con il loro ambiente locale e il resto dell’organismo è fondamentale per comprendere il cancro e le sue complicanze”, ha detto Peinado nel 2015, poco dopo essere entrato a far parte del CNIO per avviare il suo Gruppo Microambiente e Metastasi.
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Le cellule del melanoma, come molte cellule di altri tumori, viaggiano e si diffondono attraverso il corpo principalmente attraverso la circolazione sanguigna e il sistema linfatico. Queste cellule tumorali circolanti si depositano nei linfonodi che fungono da serbatoio o magazzino e da lì effettuano le modifiche per la formazione della nicchia pre-metastatica che favorirà la colonizzazione di altri organi. “In questo studio, ci siamo concentrati sui meccanismi di quelli che potrebbero essere chiamati i primi stadi di metastasi”, spiega Peinado.
Dopo sette anni di analisi approfondite, i ricercatori descrivono in Nature Cancer che gli esosomi rilasciati dalle cellule del melanoma vengono reclutati dalle cellule endoteliali linfatiche nei linfonodi. In queste cellule, gli esosomi promuovono, tramite la molecola NGFR, un’ulteriore ramificazione del sistema vascolare linfatico e l’adesione delle cellule tumorali che consentiranno loro di sopravvivere e migrare verso altri siti. “Le cellule di melanoma secernono esosomi che trasportano NGFR per manipolare il comportamento delle cellule endoteliali linfatiche e facilitare la metastasi”, spiega Peinado.
Un possibile primo trattamento per combattere le metastasi del melanoma
“Sapevamo che le cellule di melanoma che avviano la metastasi aumentano la produzione di NGFR, ma non si sapeva nulla di un possibile ruolo di NGFR negli esosomi e dei suoi effetti al di fuori del tumore“.
Dopo aver scoperto il ruolo di questa molecola nello sviluppo precoce delle metastasi del melanoma, il team ha deciso di studiare le conseguenze del suo blocco durante l’espansione delle cellule tumorali nei topi. Per fare ciò, i ricercatori hanno utilizzato un approccio genetico, in cui hanno eliminato NGFR dagli esosomi, e un approccio farmacologico, in cui hanno utilizzato l’inibitore NFGR THX-B. In entrambi i casi le metastasi si sono drasticamente ridotte, aprendo la strada a un possibile nuovo trattamento per combattere le metastasi.
Questo può diventare uno dei primi trattamenti per affrontare la metastasi nelle sue prime fasi quando è più probabile che abbia successo.
L’inibitore THX-B è in fase di studio per il trattamento di altre malattie come la retinopatia diabetica, ma la sua efficacia nel trattamento del cancro non è stata esplorata. “Stiamo attualmente sviluppando il suo utilizzo per l’applicazione clinica nei pazienti”. Questi risultati possono essere estesi al blocco delle metastasi in altri tipi di tumori che sovraesprimono NGFR.
Lo studio mostra anche che il numero di cellule metastatiche che esprimono NGFR nei linfonodi predice la progressione della malattia nei pazienti con melanoma. “L’analisi di queste cellule nei linfonodi potrebbe fungere da importante biomarcatore della progressione della malattia e per la diagnosi precoce“, afferma il ricercatore.
Questa ricerca è stata condotta con la partecipazione internazionale di Piotr Rutkowski (Maria Sklodowska-Curie National Research Institute of Oncology, Varsavia), Michelle Levesque (University of Zurich Hospital), Uri Saragovi (McGill University, Montreal), Babak Mehrara (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) e David Lyden (Weill Cornell Medical College, New York), e la partecipazione nazionale di Andrés Hidalgo (CNIC) e Molecular Cytogenetics Unit, Flow Cytometry Core Unit, Mouse Genome Editing Core Unit, Electron Microscopy Unit, Bioinformatics Unit , Core Unit di Proteomica e Core Unit di Microscopia Confocale al CNIO.
Fonte:Nature
