Il laboratorio di Jessie Villanueva, Ph.D., del Wistar Institute ha identificato una nuova strategia per attaccare il melanoma resistente al trattamento: inibire il gene S6K2. Il team ha pubblicato i suoi risultati in un articolo intitolato “L’abrogazione selettiva di S6K2 identifica l’omeostasi lipidica come vulnerabilità alla sopravvivenza nel melanoma NRAS MUT resistente a MAPKi ” sulla rivista Science Translational Medicine.
“Questo lavoro dimostra che anche di fronte al melanoma notoriamente resistente al trattamento, colpire S6K2 è una strategia praticabile per migliorare i risultati terapeutici”, ha affermato il Dott. Villanueva, professore associato presso l’Ellen and Ronald Caplan Cancer Center di Wistar. “Siamo entusiasti di vedere dove ci condurranno ulteriori ricerche nella continua lotta per ridurre i decessi da melanoma”.
Il melanoma è il tumore della pelle più mortale, ed è anche in aumento. Dal 2000, il numero di casi di melanoma ogni 100.000 americani è aumentato da circa 18 a 24, il che gli scienziati sospettano sia causato almeno in parte dalla maggiore esposizione alle radiazioni UV da fonti come il tempo trascorso senza protezione alla luce solare o l’uso di lettini abbronzanti. In generale, il cancro tende a essere una malattia correlata all’età, ma il melanoma è degno di nota come uno dei tumori più comuni diagnosticati nelle persone sotto i 30 anni, con casi in aumento anche in quella fascia di età.
Nonostante i notevoli progressi compiuti nel trattamento del melanoma, la resistenza ai farmaci resta una sfida ardua e molti pazienti non rispondono ai trattamenti attuali.
Come parte del Melanoma Research Center del Wistar Institute, il laboratorio Villanueva persegue nuovi modi per superare la sfida della resistenza ai farmaci per il melanoma. In questo articolo, il gruppo ha preso di mira i melanomi con una mutazione nel gene NRAS (abbreviato come melanoma NRAS MUT ).
Il melanoma NRAS MUT rappresenta circa il 30% di tutti i casi, il che lo ha reso una priorità per i ricercatori sul melanoma. Ricerche precedenti hanno indicato che gli inibitori MAPK potrebbero essere una potenziale terapia per il melanoma NRAS MUT. Tuttavia, da soli, gli inibitori MAPK falliscono in circa l’80% dei casi e non prolungano la sopravvivenza del paziente con alcun miglioramento significativo.
Analizzando l’impatto molecolare e genetico a valle dell’inibizione della MAPK nei melanomi NRAS MUT, il team di Villanueva ha identificato il gene S6K2 come possibile bersaglio. Dopo aver valutato i dati dei pazienti con melanoma, il Dott. Villanueva e il laboratorio hanno scoperto che l’espressione di S6K2 era correlata a esiti peggiori per i pazienti e alla resistenza al trattamento con MAPK nei pazienti con melanoma NRAS MUT .
Il team ha testato la propria ipotesi in laboratorio silenziando il gene S6K2, che ha ucciso con successo le linee cellulari del melanoma NRAS MUT note per resistere all’inibizione della MAPK. Ulteriori analisi hanno rivelato che l’inibizione di S6K2 ha ucciso queste cellule tumorali interrompendo un importante processo di metabolismo lipidico.
La scoperta del laboratorio di Villanueva del potenziale anti-melanoma dell’inibizione di S6K2 ha portato anche all’identificazione di un altro angolo di attacco contro il melanoma resistente al trattamento con inibizione di MAPK. Quando hanno silenziato S6K2, il team ha notato che aveva un effetto su un altro gene chiamato PPARα. Dopo aver perfezionato la loro comprensione degli effetti di PPARα sui melanomi NRAS MUT , i ricercatori hanno capitalizzato questa scoperta utilizzando un trattamento combinato di due composti, fenofibrato (che attiva PPARα) e DHA (noto anche come Omega-3), per indurre con successo la morte cellulare nei melanomi che erano noti per resistere al trattamento con inibitori di MAPK.
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“I nostri risultati suggeriscono un percorso chiaro per ulteriori ricerche precliniche su queste opzioni di trattamento“, ha affermato la co-prima autrice, Brittany Lipchick, Ph.D., scienziata associata del laboratorio Villanueva. “Non solo i nostri trattamenti hanno funzionato in laboratorio, ma sembrano anche piuttosto sicuri. Alcuni dei farmaci che abbiamo testato, come il fenofibrato, sono già utilizzati in modo sicuro negli esseri umani per altri scopi, quindi la strada da percorrere è ben illuminata”.
Il coautore Adam Guterres, Ph.D., scienziato associato del laboratorio Villanueva, ha concordato: “Prima di questo articolo, sapevamo che alcuni trattamenti potevano teoricamente funzionare contro i melanomi che resistono al trattamento con inibitori MAPK, ma non erano un punto di partenza perché erano incredibilmente tossici. Il nostro lavoro dimostra che possiamo ancora combattere questo melanoma ostinato senza un trattamento proibitivamente tossico, il che è una notizia entusiasmante per dove ci porterà questo lavoro“.
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