Melanoma-Immagine Credit: Unsplash/CC0 Public Domain-
La sopravvivenza globale per i pazienti con melanoma che si è diffuso al cervello è di soli 4-6 mesi. Le immunoterapie, che sfruttano il potere del sistema immunitario per attaccare le cellule tumorali, hanno raccolto entusiasmo negli ultimi anni per il loro potenziale di rivoluzionare il trattamento dei melanomi metastatici, ma i risultati dei primi studi clinici indicano che la prognosi per la maggior parte dei pazienti rimane infausta.
Ora, gli scienziati del Brigham and Women’s Hospital, uno dei membri fondatori del sistema sanitario Mass General Brigham, hanno integrato molteplici approcci terapeutici per colpire in modo più efficace il melanoma nel cervello. Negli studi preclinici, gli scienziati hanno attivato con successo le risposte immunitarie in sofisticati modelli murini che imitano le impostazioni umane.
I risultati dello studi sono stati pubblicati su Science Translational Medicine.
“Sappiamo che nei pazienti con cancro avanzato con metastasi cerebrali, i farmaci sistemici, somministrati per via endovenosa e per via orale, non mirano efficacemente alle metastasi cerebrali”, ha affermato l’autore corrispondente Khalid Shah, MS, Ph.D., Direttore del Center for Stem Cell and Translational Immunoterapia (CSTI) e vicePresidente della ricerca presso il Dipartimento di Neurochirurgia del Brigham e presso la Harvard Medical School e l’Harvard Stem Cell Institute (HSCI). “Ora abbiamo sviluppato un nuovo approccio immunoterapeutico che è sostenibile e somministrato localmente al tumore. Riteniamo che le immunoterapie somministrate localmente rappresentino il futuro di come tratteremo le metastasi al cervello“.
La terapia progettata dagli scienziati utilizza un “modello di cellule staminali gemelle” ingegnerizzato per massimizzare un attacco alle cellule tumorali che si sono diffuse in una parte del cervello nota come leptomeningi. Una cellula staminale rilascia un virus (oncolitico) che uccide il cancro, una strategia che in precedenza si è dimostrata promettente nel ridurre la crescita tumorale. L’utilizzo di cellule staminali per veicolare il virus amplifica la quantità di virus che può essere rilasciato e garantisce che il virus non venga degradato dagli anticorpi circolanti prima che venga rilasciato sulle cellule tumorali.
Tuttavia, il virus oncolitico distrugge anche le stesse cellule che lo rilasciano, rendendo di per sé l’opzione terapeutica insostenibile. Pertanto, gli scienziati hanno utilizzato l’editing genico CRISPR/Cas9 per creare una seconda cellula staminale che non può essere bersagliata dal virus oncolitico e che invece rilascia proteine (immunomodulatori) che fortificano il sistema immunitario per aiutare a combattere il cancro.
Spiegano gli autori:
“La terapia del virus oncolitico ha mostrato attività contro i melanomi primari; tuttavia, la sua efficacia nelle metastasi cerebrali rimane impegnativa, principalmente a causa del rilascio del tratamento e della natura immunosoppressiva dei tumori nel cervello. Per affrontare questa sfida, abbiamo prima stabilito modelli murini di metastasi cerebrali di melanoma con deficienza di PTEN e li abbiamo caratterizzati per essere più immunosoppressivi rispetto al melanoma primario, imitando le impostazioni cliniche. Successivamente, abbiamo sviluppato un sistema di cellule staminali gemelle allogeniche (TSC) composto da due popolazioni di cellule staminali (SC) mirate al tumore. Una SC è stata caricata con virus oncolitico dell’herpes simplex (oHSV) e l’altra SC è stata modificata dal gene CRISPR-Cas9 per eliminare il recettore della nectina 1 (N1) (N1 KO) per acquisire resistenza all’oHSV e rilasciare immunomodulatori, come il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF). Inoltre, la nostra strategia ha mostrato una maggiore efficacia terapeutica rispetto agli approcci terapeutici virali oncolitici esistenti. I nostri risultati forniscono una promettente strategia immunoterapeutica allogenica basata su SC contro i melanomi nel sistema nervoso centrale e una road map verso la traduzione clinica“.
Le cellule staminali gemelle possono essere somministrate tramite iniezione intratecale, una tecnica già utilizzata nel trattamento di altre malattie. A differenza di altre immunoterapie emerse negli ultimi anni, questa non necessita di essere somministrata ripetutamente. Gli autori sottolineano che questo approccio può essere utilizzato in altri tumori con metastasi cerebrali, come il cancro al polmone e al seno e stanno lavorando per progettare trattamenti simili per questi tumori.
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In particolare, gli autori sono stati in grado di progettare un modello murino preclinico che rappresenta fedelmente un modello umano di melanoma con metastasi leptomeningee, che hanno utilizzato per testare la loro terapia. Hanno scoperto che la terapia ha attivato con successo le risposte immunitarie nei loro modelli che imitano le risposte umane, migliorando la probabilità che la terapia possa avere successo in uno studio di Fase I, che gli autori sperano di lanciare nel prossimo futuro.
Riassunto dell’Editore Dorothy Hallberg:
“Il melanoma avanzato provoca spesso metastasi nel cervello, e l’efficacia terapeutica in questo caso è limitata. Qui, Kanaya e colleghi hanno creato una doppia terapia mirata al tumore con cellule staminali e l’hanno testata in modelli murini di melanoma metastatico cerebrale. Il trattamento include due cellule staminali, di cui una è caricata con il virus oncolitico dell’herpes simplex e la seconda ha eliminato il recettore della nectina 1 e la capacità di rilasciare il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) e l’inibitore del checkpoint immunitario. Il trattamento locoregionale di questa terapia è stato efficace nel trattamento di modelli murini umanizzati singenici e derivati dal paziente e rappresenta una promettente strategia di trattamento per questa popolazione di pazienti che richiede ulteriori esplorazioni”.
“Un certo numero di terapie biologiche che sembrano promettenti spesso falliscono negli studi clinici di Fase I o Fase II, in parte perché i modelli preclinici non replicano autenticamente le impostazioni cliniche“, ha detto Shah. “Ci siamo resi conto che se non avessimo risolto questo pezzo del puzzle, avremmo sempre giocato a recuperare. Non credo che negli ultimi 20 anni siamo stati a un punto in cui siamo ora, così vicini alla cura delle metastasi nel cervello”.
Fonte: Science
