Immagine, melanoma nella biopsia cutanea con colorazione H & E – questo caso può rappresentare un melanoma a diffusione superficiale. Credito: Wikipedia / CC BY-SA 3.0.
Il melanoma è uno dei tipi più aggressivi di cancro della pelle, ma i recenti progressi nelle terapie mirate hanno migliorato la prognosi per molti pazienti. Sfortunatamente, per alcuni pazienti, questi risultati positivi non durano a lungo, a causa dello sviluppo della resistenza ai farmaci e della recidiva del tumore.
I ricercatori del Moffitt Cancer Center hanno scoperto un meccanismo mediante il quale le cellule del melanoma diventano resistenti ai farmaci comunemente usati che prendono di mira la proteina BRAF e la sua via di segnalazione.
Lo studio è stato pubblicato online oggi dalla rivista Cancer Research.
Una delle mutazioni genetiche più comuni riscontrate nel melanoma è l’alterazione del gene BRAF. Le mutazioni in BRAF si trovano in circa il 50 percento di tutti i melanomi e portano ad un aumento della proliferazione e della sopravvivenza delle cellule. Sono disponibili diversi farmaci che mirano a BRAF e a un gene a valle denominato MEK che coopera con BRAF nello sviluppo del cancro. Questi farmaci hanno portato a miglioramenti significativi nei risultati dei pazienti; tuttavia, molti pazienti alla fine sviluppano resistenza ai farmaci.
Vedi anche, L’analisi di una singola cellula rivela come le cellule di melanoma resistono all’ immunoterapia.
I ricercatori del Moffitt hanno condotto una serie di esperimenti di laboratorio con linee cellulari e modelli murini per determinare come il melanoma diventa resistente a questi farmaci comunemente usati. Hanno scoperto che le cellule di melanoma resistenti agli inibitori di BRAF subiscono un meccanismo di risposta simile a quello delle cellule trattate con fattori che inducono lo stress, come la radiazione UV e il basso livello di ossigeno. Durante ciascuna di queste condizioni, le cellule hanno aumentato l’espressione della proteina istone deacetilasi 8 (HDAC8).
Le HDAC sono proteine che regolano il livello di espressione e l’attività di altre proteine all’interno della cellula e sono spesso deregolamentate nel cancro e molti farmaci che hanno come target HDAC sono stati approvati per il trattamento di diversi tipi di cancro. I ricercatori hanno scoperto che HDAC8 stimola l’attività del fattore di trascrizione AP-1 che successivamente ha aumentato l’espressione di geni coinvolti nella motilità cellulare e nell’invasione.
“Il nostro lavoro fornisce la prima prova che l’attività HDAC8 è aumentata nelle risposte a molteplici e diversi stress cellulari e che questo a sua volta avvia un programma trascrizionale che è associato ad una maggiore sopravvivenza delle cellule del melanoma”, ha spiegato Keiran Smalley, Direttore del Donald A. Adams Melanoma e Skin Cancer Center of Excellence del Moffitt.
Questo legame tra HDAC8 e resistenza ai farmaci ha suggerito ai ricercatori che i farmaci che prendono di mira le HDAC potrebbero essere in grado di superare i meccanismi di resistenza cellulare agli inibitori di BRAF.
I ricercatori hanno eseguito una serie di esperimenti sui topi e hanno scoperto che il co-trattamento con inibitori sia HDAC che di BRAF, ha inibito la crescita del melanoma meglio di entrambi gli agenti utilizzati da soli.
I ricercatori sperano che il loro lavoro porti a studi clinici che esamineranno il potenziale degli inibitori di HDAC per prevenire lo sviluppo di resistenza ai farmaci nel melanoma. “Questi risultati forniscono una forte motivazione per perseguire lo sviluppo di inibitori HDAC8 più selettivi e potenti per la valutazione futura di come questi farmaci possono limitare la fuga terapeutica nel melanoma”, ha affermato Smalley.
Fonte, Cancer Research (2019)
